Recenti studi evidenziano l’importanza del sistema immunitario nelle patologie cerebrali. Per lungo tempo si è ritenuto che il sistema nervoso centrale operasse in autonomia, protetto dalla barriera emato-encefalica che lo rende particolarmente resistente agli agenti esterni. Si parlava infatti di “santuario immunologico privilegiato”.
“Nell’ultimo decennio è però diventato via via sempre più evidente che così non è: il cervello e il sistema immunitario hanno un fitto dialogo, importante non solo per la difesa del cervello, ma anche per il suo funzionamento” - spiega Gabriela Constantin, ordinaria di Patologia Generale e Immunologia all’Università di Verona e coordinatrice di un gruppo di ricerca dedicato alla Neuroimmunologia e Neuroinfiammazione.
Il Ruolo del Sistema Immunitario e le Proteine Chiave
Il sistema immunitario gioca un ruolo fondamentale non solo nell’insorgenza della sclerosi multipla ma anche nella malattia di Alzheimer, come emerge dagli studi non ancora pubblicati ma condotti dall’Università di Verona.
“Abbiamo identificato l’osteopontina - spiega Enrico Cherubini tra gli autori del lavoro. L’osteopontina è una proteina coinvolta nel rimodellamento osseo con rilevanti azioni pro-infiammatorie, spia del calo numerico e funzionale dei neuroni e delle loro connessioni e della progressione della malattia in pazienti con sclerosi multipla in fase precoce.
Inoltre - spiega l’esperto - la presenza di un’altra proteina, la parvalbumina, all’esordio della malattia, è stata identificata come indicatore in grado di anticipare lo sviluppo di danno cerebrale a distanza di 4 anni.
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Un Panel di Proteine per Prevedere la Disabilità
Un panel di 11 proteine sarebbe sufficiente a predire gli esiti della disabilità a lungo termine nelle persone con sclerosi multipla. È quanto emerge da una ricerca condotta da un team guidato da Julia Akesson, della Linkoping University e dell’University of Skovde (Svezia).
Per le persone in cui si suppone una forma della malattia più grave, è importante avviare il prima possibile gli opportuni trattamenti. Un team di ricerca della Linkoping University e dell’University of Skovde, in Svezia, ha analizzato quasi 1.500 proteine in campioni ottenuti da 92 persone con sclerosi multipla sospetta o diagnosticata recentemente. I dati delle analisi delle proteine sono stati combinati con altre informazioni sui pazienti, come disabilità, risultati di esami di imaging del sistema nervoso e terapie ricevute.
Usando strumenti di machine learning, i ricercatori hanno individuato le 11 proteine che potrebbero aiutare a prevedere la progressione della malattia: CXCL13, LTA, FCN2, ICAM3, LY9, SLAMF7, TYMP, CHI3L1, FYB1, TNFRSF1B e NfL.
Inoltre, il team ha confermato che la proteina nota come catena leggera del neurofilamento (NfL), rilasciata dagli assoni dei neuroni danneggiati, è un biomarker affidabile per valutare l’attività della malattia a breve termine.
La Proteina IL-9 e il Decorso della Sclerosi Multipla
Una proteina prodotta dal nostro sistema immunitario sarebbe collegata al decorso della sclerosi multipla. È ciò che mostrano i risultati di una ricerca realizzata dalla Fondazione Santa Lucia di Roma, in collaborazione con il Policlinico Universitario Tor Vergata, l'Ospedale San Camillo di Roma e l'Ospedale San Raffaele di Milano.
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Il sistema immunitario, da tempo noto agli scienziati come il maggiore responsabile dell’insorgere della sclerosi multipla, anziché difendere l’organismo, si attiva in modo erroneo, colpendo le fibre nervose deputate alla comunicazione tra cervello e midollo spinale.
La proteina IL-9, prodotta da una particolare categoria di cellule del sistema immunitario - i linfociti Th9 - agirebbe direttamente sulle cellule che promuovono l'infiammazione caratteristica della sclerosi multipla.
Analizzando la presenza di IL-9 nel liquido cerebrospinale di 107 pazienti, seguiti per quattro anni, i ricercatori hanno potuto dimostrare che più è presente questa proteina, più lento è il decorso della malattia e più è efficace l'uso di farmaci di prima linea.
Lo studio ha permesso anche di osservare che i linfociti Th9, attraverso la produzione della proteina IL-9, frenano e inibiscono contemporaneamente l'attivazione di altri linfociti, chiamati Th17, che invece sono in grado di generare la forte infiammazione associata alla patologia.
Dai risultati di questo studio ci si aspettano importanti sviluppi nella diagnosi e cura della patologia, poiché il dosaggio di IL-9 nel liquido cerebrospinale al momento della diagnosi permetterebbe di prevedere la responsività dei pazienti ai farmaci di prima linea, mentre futuri farmaci in grado di potenziare la risposta 'buona' della IL-9 potrebbero aumentare l'efficacia di quelli attuali.
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Neurofilamenti a Catena Leggera (NFL) come Marcatore Promettente
A oggi, i Neurofilamenti a catena leggera (NFL) rappresentano il marcatore più promettente. Queste proteine strutturali dei neuroni vengono rilasciate nel liquido cefalorachidiano (liquor) e, a bassissime concentrazioni, anche nel sangue.
Nell’ambito del progetto il CRESM ha affinato il processo di validazione della metodica per il dosaggio dei NFL lavorando su tre aspetti. Il grado di informazione legata al dosaggio dei NFL è stata quindi stimata introducendo l’esame in pratica clinica e affiancandolo alla valutazione clinica e radiologica di malattia.
La Proteina C1q e le Forme Progressive di Sclerosi Multipla
Si chiama C1q (complement component 1q), è una proteina prodotta dalle cellule della microglia impazzite nelle forme di sclerosi multipla progressiva. Al punto che bloccandola è possibile arrestare anche lo stato infiammatorio e rallentare la progressione della malattia. Almeno nei modelli animali. Una speranza verso l'individuazione di nuovi possibili target terapeutici nella lotta alla sclerosi multipla.
A raccontare tutto questo, sulla pagine di Nature, è il team di ricercatori guidati da Martina Absinta, ricercatrice presso il laboratorio di Neuroimmunologia dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano guidato da Gianvito Martino.
La scoperta di Absinta e colleghi è il punto di arrivo di una ricerca iniziata diversi anni fa negli Usa, focalizzata a individuare prima, e caratterizzare poi, i confini delle lesioni croniche infiammatorie tipiche della malattia.
Alcune lesioni, infatti, sono in movimento, si espandono, allargandosi ed estendendo il danno neuronale. Cosa succede a livello molecolare in queste zone? Cè qualcosa che guida l'espansione di queste lesioni?
Una volta messo a punto un metodo per identificare le aree interessate, grazie all'uso non invasivo di un biomarcatore per risonanza magnetica in vivo, i ricercatori sono andati avanti caratterizzando il profilo molecolare delle cellule che si trovano ai margini di queste lesioni.
Lo hanno fatto utilizzando una tecnica che consente di avere una istantanea delle proteine espresse da ogni singola cellula, come ha spiegato Absinta: «Il sequenziamento dell’RNA messaggero individualmente in ogni singola cellula è una tecnica innovativa: permette di identificare quali sono i geni maggiormente espressi in ciascuna e di raggruppare cellule con espressione simile in gruppi.
In questo modo gli scienziati hanno identificato in modo particolare una proteina espressa dalle cellule della microglia (cellule normalmete con funzione immunitaria nei confronti del tessuto nervoso, ma alterate e che partecipano all'infiammazione nella sclerosi multipla).
Neurofilamenti e la Sclerosi Multipla Progressiva
Ci sono ancora molte incognite su come nasce e si evolve la sclerosi multipla (SM) progressiva, una patologia ancora senza cure efficaci. Il decorso individuale della sclerosi multipla è imprevedibile e una persona potrebbe dover attendere molti mesi per sapere se una terapia modificante la malattia è efficace.
Il team di ricerca ha analizzato migliaia di campioni di sangue di persone sane e con sclerosi multipla, ed ha elaborato un modello statistico per identificare valori aumentati della catena leggera dei neurofilamenti (NfL) nelle persone colpite dalla patologia. Questo modello ha mostrato il suo potenziale nel rilevare l'attività della malattia clinicamente silente e prevedere la probabilità di maggiori ricadute future e peggioramento della disabilità.
“Fin dalla sua nascita, la International Progressive MS Alliance è stata caratterizzata dall’unire l’eccellenza della ricerca a livello globale per trovare finalmente risposte ai bisogni delle persone con sclerosi multipla progressiva. Ha aperto nuove strade di ricerca, ha stimolato la collaborazione di grandi network. Così è successo anche nel campo dei neurofilamenti, pubblicando le prime linee guida per la ricerca sulla catena leggera dei neurofilamenti come biomarcatore della SM, e oggi con questo nuovo importante studio che aggiunge conoscenze e prospettive nel monitoraggio e nella cura della SM progressiva.
Coautrice di questa ricerca è la Prof.ssa. Maria Pia Sormani del Dipartimento di Scienze della Salute dell’Università di Genova, che così commenta la ricerca: “Questo lavoro è di estrema rilevanza, perché pone le basi per l’utilizzo del neurofilamento nella pratica clinica.
Utilizzando vaste risorse di campioni di sangue conservati in una banca dati di 5.390 persone con oltre 10.000 campioni provenienti da Europa e Stati Uniti, il team ha stabilito i livelli di neurofilamenti (NfL) considerati normali in diversi gruppi di età, scoprendo che generalmente aumentano di circa il 2% ogni anno, con un ritmo più rapido dopo i 50 anni di età circa. Il peso corporeo più elevato è risultato associato a livelli di NfL più bassi.
Il team ha quindi testato il valore predittivo del punteggio nei campioni di sangue derivati dai 1.313 individui presenti nella Swiss MS Cohort, un gruppo di persone con sclerosi multipla che sono state seguite per diversi anni. Hanno scoperto che i punteggi Z più alti risultavano indicatori del rischio di un aumento dell'attività della malattia (come la ricaduta della SM, o più disabilità o infiammazione attiva rilevata con la risonanza magnetica) nell'anno successivo.
I ricercatori hanno anche esaminato i punteggi Z di NfL come marcatori di efficacia delle terapie per la SM. Il team è stato in grado di confermare questi risultati nei campioni di sangue di 4.341 partecipanti seguiti nel Registro Svedese SM, che ha convalidato la capacità predittiva dell'NfL per il decorso della SM, oltre ad essere un indicatore della risposta alla terapia.
Per promuovere questo importante lavoro e per facilitare l'uso dei punteggi Z (o percentili) nella pratica clinica, il team dei ricercatori ha sviluppato una piattaforma online che consente il calcolo dei punteggi Z delle persone e per interpretare le misurazioni NfL nella SM, come potenziale modo per valutare l'attività attuale o futura della malattia.
La Proteina Rab32 e la Disfunzione Mitocondriale
Si chiama Rab32 ed è una guanosina-trifosfatasi, iperespressa nei pazienti con sclerosi multipla. Questa proteina anomala provoca, interferendo nei rapporti tra reticolo endoplasmatico e mitocondri, un’alterazione della funzionalità mitocondriale, che da tempo si sospettava implicata nella genesi di questa malattia e accelera l’apoptosi, cioè la morte cellulare programmata dei neuroni.
Da tempo si sospettava che i mitocondri, le centrali elettriche della cellula, potessero giocare un ruolo nella patogenesi della malattia.
Uno stress del reticolo endoplasmatico è considerato patognomonico di patologie neurodegenerative, come la sclerosi multipla; le manifestazioni di questo meccanismo fisiopatologico vanno dall’alterata clearance di proteine denaturate, ad un’alterazione della funzionalità mitocondriale, all’apoptosi.
Cosa medi la comparsa di questi effetti non è noto, ma è possibile che siano scatenati dal contatto tra la membrana del reticolo endoplasmatico e i mitocondri (la cosiddetta mitochondria-associated membrane, MAM). Non è ancora noto neppure cosa provochi questo eccesso di Rab32 intracellulare ma il sospetto è che possa derivare proprio dal reticolo endoplasmatico.
Tabella delle Proteine Coinvolte nella Sclerosi Multipla
| Proteina | Ruolo | Implicazioni nella SM |
|---|---|---|
| Osteopontina | Rimodellamento osseo, pro-infiammatoria | Spia del calo neuronale e progressione della malattia |
| Parvalbumina | Indicatore | Anticipa lo sviluppo di danno cerebrale |
| CXCL13, LTA, FCN2, ICAM3, LY9, SLAMF7, TYMP, CHI3L1, FYB1, TNFRSF1B | Panel di 11 proteine | Predicono la disabilità a lungo termine |
| NfL (Neurofilamenti a catena leggera) | Proteina strutturale dei neuroni | Biomarker per valutare l'attività della malattia |
| IL-9 | Prodotta dai linfociti Th9 | Rallenta il decorso della malattia, aumenta l'efficacia dei farmaci |
| C1q | Prodotta dalla microglia | Coinvolta nelle forme progressive, bloccandola rallenta la progressione |
| Rab32 | Guanosina-trifosfatasi | Altera la funzionalità mitocondriale, accelera l'apoptosi |