Le cellule comunicano tra loro attraverso piccoli messaggi molecolari, ognuna in attesa del suo particolare messaggero. Questi messaggeri possono essere neurotrasmettitori che portano il segnale nervoso da un neurone al successivo, oppure ormoni che regolano il metabolismo.
Ruolo delle Proteine Scaffold e Adattatori
Qual è il ruolo delle proteine scaffold e adattatori nella cascata di segnalazione? Le proteine scaffold e adattatori concentrano altre proteine in spazi limitati vicino al recettore, facilitando la cascata di segnalazione. In questo modo si concentrano in spazi molto limitati (in genere vicino al recettore) una serie di altre proteine che permettono di portare avanti la cascata di segnalazione.
Proteine GTPasi e la Proteina Ras
Come avviene l'attivazione delle proteine GTPasi? Le proteine G usano GTP per diventare attive.
Parlando degli aspetti della proteina scaffold avevamo accennato alla sua funzione di portare a ridosso della membrana plasmatica elementi successivi della cascata enzimatica. Questo processo però non riguarda solo la fosforilazione di tirosina e il riconoscimento da parte di domini SH2, ma riguarda anche modifiche post traduzionali di altro tipo, per esempio Ras va incontro all’aggiunta di un acido miristico che permette a Ras di localizzarsi a ridosso della membrana plasmatica.
In questa situazione Ras è una sorta di zattera che viaggia in forma inattiva e la sua conversione nella forma attiva permetterà di localizzare la sua azione a ridosso della membrana.
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Qual è l'importanza della proteina Ras e quali sono le sue mutazioni più comuni? La proteina più importante di questa famiglia è Ras, è un oncogene presente in diversi tumori e con mutazioni diverse.
Quali modifiche post traduzionali influenzano la localizzazione di Ras? Ras subisce l'aggiunta di un acido miristico per localizzarsi vicino alla membrana plasmatica.
Modifiche Post Traduzionali e Segnali di Attracco
Un’altra modifica è rappresentata dalla formazione di PIP3 a partire da PIP2 grazie all’azione di PI3 chinasi, PIP3 diventa un segnale di attracco per proteine con dominio PH.
Proteine G e Recettori Accoppiati
Molte sostanze, come farmaci e tossine, agiscono sui recettori accoppiati alle proteine G.
Il GTP fa cambiare la forma di un piccolo tratto di catena (rosso) e lo attiva. Le catene beta e gamma rimangono affiancati.
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L'interazione con il recettore induce la subunità alfa ad espellere una molecola di GDP e a sostituirla con GTP. Il GTP fa cambiare la forma di un piccolo tratto di catena (rosso), che gli consente di legarsi alla subunità beta (verde).
Questo attiva un enzima che produce AMP ciclico che diffonde il segnale all'interno della cellula, permettendo di amplificare notevolmente il segnale attraverso la produzione di molte molecole di AMP ciclico all'interno della cellula.
Successivamente, la subunità alfa idrolizza il GTP tornando alla forma inattiva e si riassocia alle catene beta e gamma, formando di nuovo la proteina G trimera inattiva, pronta per eseguire un altro ciclo.
La Proteina p53 e il Cancro
Questo programma di ricerca nasce dalla lunga esperienza di Giannino Del Sal nel campo della biologia del cancro, in particolare nello studio dei meccanismi molecolari che coinvolgono la proteina p53 nella sua forma normale (wild-type) e mutata.
La p53 è una proteina con funzione di oncosoppressore, ovvero protegge l’organismo dallo sviluppo dei tumori. Regola quasi tutti gli aspetti del comportamento cellulare e rappresenta una barriera fondamentale contro la trasformazione tumorale e la progressione del cancro.
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Le mutazioni missenso del gene TP53 - cioè errori genetici che modificano un singolo amminoacido della proteina - sono tra le alterazioni più frequenti nei tumori umani. Giannino Del Sal ha dato importanti contributi allo studio della p53.
Il suo gruppo ha identificato diversi segnali che innescano la rete oncogenica della p53 mutata nei tumori e nella loro progressione. Ha scoperto nodi cruciali in questa rete e nuovi potenziali bersagli terapeutici. In particolare, è stato dimostrato che la p53 mutata può riprogrammare il metabolismo della cellula tumorale, attivando la cosiddetta via del mevalonato - un processo biochimico coinvolto nella sintesi di lipidi e altre molecole essenziali.
Le evidenze raccolte dal gruppo e da altri studi dimostrano che le varianti mutanti di p53 contribuiscono allo sviluppo e alla progressione di diversi tipi di tumore, favorendo la sopravvivenza delle cellule tumorali e la loro capacità di adattarsi agli stress associati alla trasformazione tumorale, come danni al DNA, ipossia (carenza di ossigeno), squilibri metabolici, stress ossidativo e stress proteotossico, ovvero l'accumulo di proteine danneggiate.
Sebbene la rete molecolare della p53, sia nella sua forma normale che mutata, sia stata ampiamente studiata da Del Sal e da altri ricercatori, essa presenta ancora molti aspetti da chiarire.
Su queste basi, l’Università di Trieste, dove Del Sal è professore di Biologia Applicata, e IFOM hanno creato una nuova unità di ricerca che unisce l’esperienza del ricercatore con l’ambiente scientifico altamente collaborativo di IFOM. Approfondire il legame tra metabolismo tumorale e segnalazione oncogenica.
Studiare l’interazione tra segnali meccanici (mechano-signaling) e metabolismo nella funzione acquisita della p53 mutata.
Identificare combinazioni di farmaci per trattare i tumori che esprimono p53 mutata.
Negli ultimi anni, il gruppo guidato da Del Sal ha fornito esempi chiave di come lo studio delle attività della p53 mutata possa rivelare vulnerabilità insospettate dei tumori, aprendo la strada a nuovi trattamenti.