Negli ultimi anni, è stato scoperto che la patogenesi di diverse malattie del cervello, quali la malattia di Alzheimer e di Parkinson, hanno un importante fattore in comune ovvero il ripiegamento anomalo delle proteine. Le proteine sono catene di unità denominate aminoacidi. Queste ultime devono essere arrotolate su se stesse ovvero “ripiegate” correttamente per assicurare la funzionalità della proteina.
Esistono forti prove a supporto dell’ipotesi che l’accumulo di proteine misfolded, ossia “mal ripiegate”, porti a disfunzioni sinaptiche, apoptosi neuronale (ovvero morte geneticamente programmata del neurone), danni cerebrali e malattie. Molte malattie neurodegenerative ad insorgenza tardiva, tra cui il morbo di Parkinson e la malattia di Huntington, sono associate alla formazione di aggregati intracellulari di proteine tossiche.
Il Ruolo del Sistema di Controllo Qualità Cellulare (QCS)
Ogni proteina del corpo umano, per assumere la struttura necessaria alla sua funzione, è sottoposta ad un complesso meccanismo di ripiegamento (protein folding) e deve superare un accurato controllo da parte del Sistema di Controllo Qualità (QCS) cellulare. Talvolta, minimi difetti nella proteina (per esempio, una mutazione) compromettono tale struttura (unfolding o misfolding) e inducono il QCS ad eliminare la proteina difettosa, privando la cellula della relativa attività. Il danno conseguente determina una malattia che viene definita Unfolded Protein Disease (UPD ) il cui prototipo è la Fibrosi Cistica (CF).
Nuovi Approcci Terapeutici
L’Istituto di Ricerca Scripps in California (USA) ha sintetizzato alcune molecole che sono in grado di prevenire il ripiegamento anomalo delle proteine. Sperimentazioni cliniche sono già in corso ed i risultati ad interim sono promettenti.
Il nostro gruppo sta studiando tre distinte e rare malattie genetiche che colpiscono la muscolatura scheletrica e cardiaca e che proponiamo siano classificate come UPD. Infatti, nella distrofia dei cingoli di tipo 2D (LGMD2D), nella malattia di Brody (BD) e nella tachicardia polimorfa ventricolare catecolaminergica (CPVT) le proteine mutate, pur essendo potenzialmente funzionanti, vengono prematuramente degradate, come accade nella CF.
Leggi anche: Proteine delle Uova in Polvere
Il nostro progetto propone un approccio farmacologico nuovo, volto a "curare" le proteine mutate attraverso l'uso di molecole in grado o di bloccare la loro degradazione o di aiutare il loro ripiegamento. Con questi trattamenti, utilizzati con successo nel recupero funzionale della CF, tanto che alcune molecole sono già utilizzate in trials clinici, noi riteniamo di poter indurre un recupero sia quantitativo che qualitativo delle proteine mutate e ripristinare così la normale funzionalità cellulare. Questo progetto si configura quindi come un primo passo per la individuazione di nuove terapie farmacologiche atte a curare patologie muscolari rare, per le quali attualmente, né le terapie classiche né quelle più innovative, come la terapia genica, sono efficaci o attuabili.
Il Ruolo delle Proteine Mal Ripiegate nelle Malattie Neurodegenerative
Le malattie neurodegenerative come l'Huntington, il Parkinson [e l'Alzheimer] sono associate a proteine mal ripiegate e aggregate. Gli aggregati di proteine mal ripiegate sono tossici per le cellule, perché interferiscono con vari processi. Ad esempio, espongono una superficie interattiva sequestrando e disattivando in tal modo altre proteine che sono essenziali per la cellula.
Un team interdisciplinare sotto l'egida della professoressa Konstanze Winklhofer della Ruhr-Universität Bochum, collaborando con il dipartimento di neurologia del St. Il gruppo spera di trovare un nuovo approccio terapeutico per il trattamento di malattie neurodegenerative come l'Alzheimer, il Parkinson o l'Huntington, tutte associate a proteine mal ripiegate.
Il Sistema Lubac e l'Ubiquitinazione Lineare
"Il nostro studio ha rivelato che il sistema Lubac ha una funzione precedentemente sconosciuta", afferma Konstanze Winklhofer. "Sembra che il Lubac riconosca le proteine mal ripiegate come pericolose e le contrassegni con catene lineari di ubiquitina, rendendole così innocue per le cellule nervose".
Attaccando le catene lineari dell'ubiquitina agli aggregati di huntingtina, si prevengono le interazioni indesiderate degli aggregati stessi nella cellula e possono essere degradati più facilmente. L'effetto protettivo del Lubac non è limitato agli aggregati di huntingtina.
Leggi anche: Cause dell'Aumento di Proteine nelle Urine
"L'attaccamento delle catene lineari di ubiquitina è un processo altamente specifico, in quanto esiste una sola proteina - ovvero un componente del Lubac - che può mediare", spiega Konstanze Winklhofer.
Negli studi futuri, il team intende identificare piccole molecole che influenzano l'ubiquitinazione lineare e verificare se hanno effetti positivi sulla neurodegenerazione.
Amiloide e Malattia di Alzheimer
Nel contesto della malattia di Alzheimer, l’accumulo di proteina amiloide nel cervello è uno degli aspetti chiave della patologia. Si crede che queste aggregazioni di amiloide siano coinvolte nello sviluppo e nella progressione della malattia, contribuendo alla formazione delle cosiddette “placche amiloidi” che interferiscono con le normali funzioni cerebrali. La ricerca scientifica si è concentrata intensamente su come queste placche influiscano sulla neurodegenerazione e sulla perdita di funzioni cognitive.
Nuove Scoperte sull'Alzheimer
Due diversi studi da poco pubblicati su Science, condotti da due centri di ricerca di primo piano a livello mondiale, segnano importanti passi avanti nella comprensione dell’Alzheimer. Da un lato, i ricercatori della prestigiosa Johns Hopkins University statunitense hanno identificato oltre 200 nuove proteine mal ripiegate associate al declino cognitivo, suggerendo che i noti fattori considerati cause della malattia di Alzheimer, ossia gli aggregati di beta-amiloide e tau, potrebbero in realtà essere solo la punta dell’iceberg.
Per decenni la ricerca sull’Alzheimer si è concentrata sulle placche di beta-amiloide e sui grovigli di proteina tau, accumuli tossici che distruggono i neuroni e compromettono la memoria. Lo studio della Johns Hopkins University, condotto da un team guidato dal chimico Stephen Fried, mostra che queste formazioni visibili al microscopio potrebbero essere solo una parte del problema. Queste proteine sfuggono ai normali meccanismi di sorveglianza cellulare che dovrebbero identificarle e degradarle, contribuendo così, in modo silenzioso ma significativo, alla perdita di memoria. Il fatto che queste alterazioni siano presenti solo nei ratti cognitivamente compromessi suggerisce un legame diretto con il deterioramento mentale.
Leggi anche: Le Migliori Proteine Prozis
Intanto, dall’ETH di Zurigo arriva una seconda innovazione potenzialmente rivoluzionaria. Utilizzando cellule staminali umane, i ricercatori guidati da Barbara Treutlein sono riusciti a generare più di 400 tipi diversi di neuroni, superando di gran lunga i precedenti limiti della coltivazione cellulare in vitro. Fino a oggi, infatti, la maggior parte dei modelli di laboratorio si basava su una manciata di sottotipi neuronali, senza considerare la vastissima varietà di cellule nervose esistenti nel cervello umano.
Entrambe le scoperte puntano in una direzione comune: lavorare a una visione più complessa del cervello, a livello molecolare e cellulare. La sfida sarà ora sfruttare queste nuove conoscenze per costruire modelli sperimentali più realistici, testare nuovi principi attivi in vitro senza ricorrere agli animali e forse, un giorno, sostituire le cellule danneggiate con neuroni ‘coltivati su misura’. La lotta contro le malattie neurodegenerative, insomma, potrebbe entrare in una nuova fase.
In conclusione, sebbene l’accumulo di proteine mal ripiegate sia un fattore comune in molte malattie neurodegenerative, i meccanismi esatti attraverso cui queste proteine causano neurodegenerazione non sono ancora del tutto compresi. Le diverse patologie, pur condividendo caratteristiche generali come la formazione di aggregati proteici, si distinguono per la composizione e la localizzazione di tali aggregati, che variano in base alla malattia.