Il cuore, una pompa infaticabile, deve la sua efficienza e longevità all'azione coordinata delle sue fibre muscolari. Un gruppo di ricercatori dell’Università del Maryland ha individuato l’azione di una proteina che garantirebbe l’accoppiamento tra l’eccitazione e la contrazione di ogni singola porzione delle fibre cardiache in modo uniforme.
In media il cuore pulsa circa 35 milioni di volte all’anno, 70 volte al minuto, ed è fondamentale che la contrazione di ogni fibra muscolare sia costante e omogenea battito dopo battito. È la “proteina C legante la miosina cardiaca” che permette alle fibre muscolari del cuore di lavorare in modo virtuoso.
Da anni era noto il ruolo del calcio: questo minerale si lega alle proteine intracellulari che generano la contrazione dei sarcomeri, le unità contrattili del tessuto muscolare costituite da filamenti formati da catene proteiche. I ricercatori hanno notato che le molecole di calcio non sono distribuite allo stesso modo lungo le varie parti di un sarcomero: a ogni contrazione gli ioni calcio vengono rilasciati alle estremità di ognuno di essi e si distribuiscono con una concentrazione decrescente mano a mano che si procede verso la loro parte centrale.
La risposta risiede proprio nell’azione della proteina C, presente in tutte le cellule del muscolo cardiaco ma con una funzione ancora poco chiara in condizioni fisiologiche. Grazie a un modello animale, il team ha studiato la fisiologia dei sarcomeri osservandone la reazione al rilascio di calcio. La proteina C rende piu’ sensibili al calcio alcune porzioni dei sarcomeri, permettendo alle parti centrali di contrarsi come le estremità nonostante la minore quantità di calcio presente.
Per spiegare questo processo gli scienziati hanno paragonato il calcio alle candele di accensione delle auto e la proteina agli anelli che incrementano l’efficienza dei pistoni. La scoperta potrebbe aiutare a trattare alcune patologie. Guardando ad alcune malattie cardiologiche si sa che mutazioni della proteina C sono coinvolte nella genesi della cardiomiopatia ipertrofica e che una sua degenerazione è stata osservata nel cuore scompensato.
Leggi anche: Proteine: impatto cardiaco
Amiloidosi Cardiaca: Accumulo di Proteine Anomale
L’amiloidosi cardiaca (CA) è una forma di cardiomiopatia restrittiva provocata dall’accumulo nello spazio extra-cellulare cardiaco di amiloide, un insieme di frammenti di proteine strutturalmente alterate. L’amiloidosi cardiaca è una forma di cardiopatia (ovvero una patologia che colpisce il muscolo cardiaco compromettendone la funzione) causata dall’accumulo nel muscolo cardiaco di amiloide, aggregati insolubili di proteine di varia origine.
Queste proteine si depositano tra una cellula e l’altra in diversi organi, impedendone il corretto funzionamento. Le proteine che formano i depositi di amiloide possono essere di diverse origini, due sono le più comuni: la proteina transtiretina, nella sua forma mutata oppure in assenza di mutazione (amiloidosi da transtiretina, ATTR) e le catene leggere, frammenti di anticorpi, prodotte in eccesso in alcune malattie ematologiche (amiloidosi AL). Tra le forme meno comuni sono comprese quelle dovute a depositi di apolipoproteina A, ad accumulo di proteine in pazienti trattati con alcuni tipi di dialisi per molti anni (beta2-microglobulina), oppure affetti da malattie infiammatorie croniche.
L’accumulo di queste proteine, sotto forma di depositi di amiloide, altera la funzione cardiaca sia rendendo il muscolo cardiaco più rigido, sia danneggiando direttamente le cellule cardiache. I sintomi dell’amiloidosi sono dovuti ai depositi di amiloide a livello cardiaco e a livello di tutti gli altri organi.
L’amiloidosi cardiaca da transtiretina (ATTR) è una patologia cardiaca rara, invalidante e, purtroppo, ancora oggi sottodiagnosticata. La transtiretina è una proteina prodotta dal fegato, coinvolta nel trasporto della tiroxina e del retinolo, che veicola attraverso il legame con la Retinol Binding Protein (RBP). la ATTR wild-type (ATTRwt) (forma acquisita, non ereditaria.
L’ATTRv deriva da mutazioni del gene per la TTR (ne sono state descritte oltre 120), trasmesse con modalità autosomica dominante. L’ATTRwt si manifesta con il progredire dell’età e interessa principalmente il cuore, sebbene possa coinvolgere anche i tessuti molli, determinando soprattutto fenomeni di stenosi del canale spinale e sindrome del tunnel carpale bilaterale. L’ATTRwt colpisce in genere i pazienti anziani di sesso maschile, con una prevalenza del 25% nei soggetti di età >85 anni.
Leggi anche: Proteine delle Uova in Polvere
La cardiomiopatia (CM) è una manifestazione comune dell’ATTR e si associa ad un’aspettativa di vita di 2-6 anni dalla diagnosi. I pazienti con ATTR-CM presentano i segni e i sintomi tipici dello scompenso cardiaco, quali dispnea, ortopnea, dispnea parossistica notturna, edemi, astenia, intolleranza all’esercizio, vertigini/sincope, palpitazioni, aritmie e anomalie della conduzione. Per tale motivo, spesso l’ATTR-CM viene erroneamente diagnosticata come cardiomiopatia ipertrofica o come HFpEF.
A seconda della forma di ATTR coinvolta, la CM può associarsi a delle manifestazioni a carico del sistema nervoso o del tratto gastrointestinale2. I segni ecocardiografici suggestivi di ATTR-CM comprendono un aumentato spessore della parete del ventricolo sinistro, un pattern di riempimento restrittivo, alterazioni dello strain miocardico longitudinale a carico del ventricolo destro e sinistro e un ispessimento del setto interatriale.
I segni suggestivi alla risonanza magnetica comprendono una morfologia restrittiva, una cinetica al gadolinio anomala e un’espansione del volume extra-cellulare in base al mapping T13. L’approccio diagnostico ai pazienti con un sospetto di ATTR-CM dovrebbe comprendere anche la ricerca di proteine monoclonali. Il 40% dei pazienti con ATTR-CM presenta, infatti, una gammopatia monoclonale di significato ignoto (MGUS); in questo caso è necessario ricorrere alla biopsia endomiocardica per confermare la diagnosi. In assenza di una componente monoclonale, l’esame scintigrafico è invece sufficiente per la diagnosi (Fig. 1)3.
Troponina ed Enzimi Cardiaci: Marcatori di Danno Miocardico
La troponina è una proteina che nel nostro organismo è presente nei muscoli scheletrici e in quello cardiaco. La contrazione muscolare è possibile nel momento in cui aumentano i livelli di calcio e grazie al legame di quest’ultimo con la troponina C. Essendo un test ad alta specificità per l’infarto del miocardio, le analisi della troponina è il primo esame che viene effettuato in pronto soccorso ad un paziente con sospetto di infarto.
Il dolore toracico, tuttavia, pur essendo uno dei sintomi di infarto più comuni, non è sempre presente. In pazienti sani, senza particolari patologie, i livelli di troponina nel sangue dovrebbero essere così bassi da non poter essere misurati. Livelli ematici alti di troponina sono, generalmente, il principale indicatore di un danno a carico del miocardio. L’incremento dei livelli di troponina avviene nelle prime tre o quattro ore di distanza dal danno.
Leggi anche: Cause dell'Aumento di Proteine nelle Urine
L’infiammazione del miocardio o miocardite è una delle condizioni patologiche che possono determinare un aumento dei livelli di troponina come abbiamo visto. Gli enzimi cardiaci sono alcune proteine che si trovano nelle fibre muscolari del cuore. In condizioni normali, i suddetti enzimi sono rilevabili nel sangue solo in concentrazioni minime; tuttavia, quando i miociti del cuore subiscono un danno o uno stress significativo, questi enzimi vengono rilasciati in circolo in quantità significativamente elevate.
La misura degli enzimi cardiaci è quindi utile come supporto nel diagnosticare l'infarto miocardico e la sindrome coronarica acuta, due patologie associate a un insufficiente apporto di sangue al cuore. La loro valutazione può essere utilizzata anche per determinare il rischio di sviluppare una di queste patologie o per monitorare i pazienti in cui si sospettano tali condizioni. Gli enzimi cardiaci sono proteine contenute nelle cellule del cuore.
In condizioni normali, queste molecole sono presenti in piccole concentrazioni nel sangue. Tuttavia, quando il muscolo cardiaco risulta sofferente in seguito a un significativo evento ischemico, ne vengono rilasciate grandi quantità nel torrente ematico. Gli enzimi cardiaci rivestono interesse clinico come marcatori di lesione miocardica, in quanto riflettono la presenza di necrosi (senza indicarne, però, il meccanismo responsabile). per valutare il rischio che il paziente presenta di sviluppare una specifica patologia (es. sindrome coronarica, scompenso cardiaco ecc.).
La necrosi di estese zone di miocardio determina l'innalzamento dei livelli sierici degli enzimi cardiaci in misura significativa. In presenza di una sofferenza del muscolo, vengono rilasciate nel sangue quantità aumentate di CK, entro poche ore. Se si verificano ulteriori danni, le concentrazioni di CK possono rimanere elevate. La creatina chinasi-MB (CK-MB) è una particolare forma dell'enzima, che si trova principalmente nel muscolo cardiaco.
Troponine: sono proteine che si trovano nel muscolo scheletrico e cardiaco. Mioglobina: insieme alla troponina, questa proteina rappresenta uno dei marcatori più utilizzati per confermare o escludere un eventuale danno al cuore. I livelli di mioglobina iniziano ad aumentare entro 2-4 ore dall'attacco cardiaco, raggiungendo alti livelli nelle 8-12 ore successive; generalmente, i valori tornano normali il giorno successivo all'evento patologico.
Di conseguenza, l'esame è usato per aiutare ad escludere un attacco cardiaco in pronto soccorso. Alti livelli di mioglobina devono essere confrontati con i risultati di altri esami, come creatinchinasi (CK-MB) o troponina; ciò consente di stabilire se il danno è effettivamente a carico del cuore o coinvolge un altro muscolo scheletrico. Lattato deidrogenasi (LDH): enzima che si trova nella maggior parte delle cellule dell'organismo.
La lattato deidrogenasi si trova in numerosi tessuti, ma è concentrata soprattutto a livello di cuore, muscoli scheletrici, fegato, reni, pancreas e polmoni. Quando le cellule sono danneggiate o distrutte, l'enzima LDH è rilasciato nella frazione liquida del sangue (siero o plasma), oltre ad aumentare la propria concentrazione in altri liquidi biologici (es. liquor) in presenza di alcune patologie. L'LDH rappresenta, quindi, un indicatore generale di danno tissutale e cellulare.
Aspartato aminotransferasi (AST, GOT o SGOT): enzima che si trova nelle cellule dell'organismo, ma è prevalente nel miocardio e nel fegato, e in minor concentrazione, in reni e muscoli. Nei soggetti sani, i valori di AST nel sangue sono bassi. L'enzima AST non fornisce informazioni diagnostiche aggiuntive rispetto a quelle già ottenute con la determinazione delle CK e LDH.
Le troponine cardiache sono isoforme enzimatiche specifiche del cuore e, normalmente, i livelli circolanti nel sangue sono molto bassi. Quando si verifica un danno alle cellule del muscolo cardiaco (necrosi miocardica), le concentrazioni di TnI e TnT (troponine cardio-specifiche) possono aumentare rapidamente entro 3-6 ore e possono rimanere alte per 10-14 giorni. Nel corso di infarto miocardico acuto, la troponina I presenta una specificità più elevata rispetto all'isoforma T (la prima può essere dosata dopo 10 minuti dall'evento patologico, mentre la seconda può essere riscontrata nel siero dopo circa due ore).
Le possibili cause dell'aumento delle troponine cardiache comprendono anche angina pectoris e miocardite (infiammazione cardiaca). La presenza di un elevato valore della creatina chinasi può essere riconducibile a cause eterogenee, tra cui l'affaticamento (es. sforzi fisici, intenso allenamento sportivo ecc.), le malattie muscolari (come la distrofia) o l'infarto del miocardio. Nei casi di infarto del miocardio, l'aumento dell'isoenzima CK-MB è precoce; comincia ad aumentare nelle prime 4-6 ore, raggiunge il picco rapidamente (12-18 ore) e, più rapidamente rispetto alla CK totale, torna nei limiti normali.
Quando la mioglobina aumenta, significa che c'è stato un danno recente al cuore o a un altro tessuto muscolare. L'incremento di questo marcatore indica una sofferenza cardiaca in atto e può essere correlato a un infarto del miocardio. Un aumento dei valori della mioglobina si può riscontrare anche in caso di traumi, interventi chirurgici o miopatie, come la distrofia muscolare.
L'incremento della LDH può avvenire in tutte le condizioni patologiche caratterizzate dallo sviluppo di un danno cellulare irreversibile (necrosi), con perdita del contenuto citoplasmatico. Nel corso di un infarto miocardico acuto, l'incremento della concentrazione sierica di LDH aumenta dopo 8-24 ore dall'esordio dell'evento, con un picco dopo 3-6 giorni e un ripristino dei valori normali entro 8-14 giorni. Valori elevati di AST nel sangue possono essere osservati anche in seguito a traumi e malattie muscolari.
Gli enzimi miocardici vengono misurati su un campione di sangue prelevato da una vena del braccio. L'aumento della concentrazione degli enzimi cardiaci nel sangue o in altri liquidi biologici contribuisce a determinare la presenza di un danno miocardico conseguente a prolungata ischemia tissutale, oltre a stabilirne l'entità.
Fino a qualche anno fa, l’enzima cardine utilizzato per la valutazione dei danni cardiaci era la creatin-chinasi, o CK-MB. Oggi invece si preferisce dosare, grazie alla maggiore specificità, le troponine cardiache di tipo T ed I. In genere, quando un individuo si presenta in pronto soccorso con una sintomatologia compatibile con un infarto cardiaco, vengono eseguiti sia un prelievo di sangue che un elettrocardiogramma.
È opportuno però dire che i livelli di troponina, in caso di infarto, non aumentano tempestivamente, bensì servono da 1 a 3 ore perchè comincino ad alzarsi, raggiungendo un picco 12-18 ore dopo l’inizio dei sintomi. Inoltre, l’intervallo di riferimento è diverso a seconda del sesso, dell’età, dell’etnia e della corporatura, quindi è bene che venga correlato il valore di troponina con il paziente.
Atrogin-1: Proteina "Sentinella" e "Spazzino" delle Cellule Cardiache
Si chiama Atrogin - 1 ed è una proteina che svolge una funzione importante per la salute del cuore: il suo compito, come evidenziato dallo studio finanziato da Telethon e condotto dai ricercatori dell’Università di Padova e del Venetian Institute of Molecular Medicine (VIMM), è individuare e smaltire le sostanze di scarto prodotte dall'attività cellulare, che sarebbero dannose per il cuore se si accumulassero all'interno delle sue cellule.
I ricercatori, nello studio pubblicato sulla rivista scientifica Journal of Clinical Investigation*, hanno dimostrato nei modelli animali che quando la proteina Atrogin - 1 è assente, il meccanismo di smaltimento non funziona e le sostanze tossiche si accumulano nelle cellule del cuore, provocando una malattia che presenta le stesse caratteristiche di una forma rara e grave di cardiomiopatia ipertrofica, ovvero quella restrittiva. Quest’ultima è caratterizzata dall'ispessimento delle pareti del ventricolo sinistro, che può ostacolare il deflusso del sangue e causare anche aritmie cardiache fatali.
“La patologia osservata, come le altre forme più comuni di cardiomiopatie ipertrofiche, può essere causata da una predisposizione genetica, oppure da altri fattori come invecchiamento e ipertensione” spiega Marco Sandri ricercatore dell'Istituto Telethon Dulbecco e professore associato dell’Università di Padova, “Ad oggi, tuttavia sono noti solo alcuni dei geni responsabili di queste patologie.
Per questo motivo, aver fatto luce sul ruolo della proteina Atrogin-1 nell’insorgere delle cardiomiopatie, apre prospettive per una migliore comprensione delle cause, anche genetiche di queste malattie, e dei meccanismi coinvolti nello sviluppo dell’insufficienza cardiaca. Poiché le cardiomiopatie ipertrofiche, nelle diverse forme genetiche e acquisite, sono patologie tutt’altro che rare, l’aver identificato il ruolo critico di Atrogin-1 permetterà di avere ricadute importanti sulla diagnosi, cura e prevenzione di queste malattie”.
Lo studio è stato condotto al Venetian Institute of Molecular Medicine (VIMM), da due gruppi di ricercatori del laboratorio di miologia molecolare guidato da Marco Sandri e dal laboratorio di cardiologia molecolare guidato da Marco Mongillo, ricercatore dell’Università di Padova. Lo studio dimostra che la proteina Atrogin - 1 agisce nelle cellule del cuore nella duplice veste di “sentinella” e “spazzino” delle sostanze tossiche.
Tutte le cellule hanno la necessità di rigenerare gli elementi che le compongono quando invecchiano e non funzionano più correttamente, e, allo stesso tempo di smaltire le sostanze di scarto così prodotte per evitare che si accumulino al loro interno con effetti tossici. Atrogin - 1, in particolare, incide sui due meccanismi cellulari di smaltimento di tali sostanze, ovvero il proteasoma, il sistema con cui vengono eliminate in modo selettivo le proteine ormai vecchie e non più funzionali all’attività cellulare e l’autofagia, il processo di eliminazione di altri elementi cellulari come ad esempio mitocondri, diversi organelli danneggiati e aggregati proteici.
“La ricerca ha mostrato che i due meccanismi non sono separati e indipendenti, come si pensava, ma sono legati proprio dall’attività di Atrogin-1” spiega Marco Mongillo, ricercatore dell’Università di Padova. “Atrogin-1 infatti è essenziale per il proteasoma cellulare poiché individua e segnala le proteine da sostituire. Tra queste, ce n’è una, chiamata CHMP2B, la cui individuazione e sostituzione è fondamentale per far funzionare il secondo sistema di ‘pulizia cellulare’, l’autofagia. In pratica abbiamo osservato che, senza Atrogin-1, i due processi di auto-pulizia non funzionano”.
Nei modelli animali i ricercatori hanno osservato che proprio il mancato smaltimento di queste sostanze provocava una delle forme più rare e gravi di cardiomiopatia ipertrofica, quelle restrittiva. L’ipotesi, già oggetto di ulteriori studi in corso, è che lo stesso meccanismo sia alla base delle altre forme di cardiomiopatie di origine genetica o dovute ad altri fattori come l’invecchiamento e l’ipertensione.
La scoperta, oltre che per la diagnosi, la prevenzione e la comprensione delle cause, anche genetiche, delle malattie come le cardiomiopatie ipertrofiche che sono causate dall’accumulo di sostanze tossiche nelle cellule del cuore, dà ulteriori indicazioni dal punto di vista clinico. Lo studio, avendo fatto maggiore chiarezza sugli effetti dell’inibizione di Atrogin-1 nell’insorgere delle cardiomiapatie, apre in prospettiva alla possibilità di individuare misure terapeutiche per migliorare l’efficacia delle terapie farmacologiche antitumorali che tra i loro effetti hanno proprio l’inibizione del proteasoma, il sistema degradativo a valle di Atrogin-1.*Zaglia T. et al, "Ablation of Atrogin-1 impairs autophagy causing cardiomyopathy and premature death". Journal of Clinical Investigation, 2014.