Fin da piccoli, impariamo che le proteine sono essenziali per la nostra salute, aiutandoci a crescere sani e forti. Ci è stato insegnato che le proteine sono i “mattoni” che costruiscono il nostro organismo: ossa, pelle, muscoli, capelli, unghie e qualsiasi altra parte del corpo contengono proteine, fino a un totale del 20% del peso corporeo. Le proteine sono spesso definite i mattoni che compongono l'organismo e richiamano anzitutto la loro importante funzione strutturale.
Le funzioni di queste versatili molecole sono numerosissime e comprendono la riparazione dei tessuti, il trasporto, la digestione dei cibi, la trasmissione di segnali e la protezione contro i patogeni. Per fare tutte queste cose, ciascuna proteina assume una struttura tridimensionale precisa. Tuttavia, ci si sta rendendo conto che esistono delle proteine che si comportano in modo non convenzionale.
Cosa sono le Proteine Intrinsecamente Disordinate (IDP)?
Si chiamano infatti proteine intrinsecamente disordinate (IDP) quelle dotate di funzioni indipendenti dalla loro struttura. Sia IDP che IDPR si trovano abbondantemente in natura e fanno parte del proteoma (l’insieme delle proteine) degli organismi in tutti i regni dei viventi, nonché dei virus.
Caratteristiche delle IDP
Le IDP, o i domini disordinati, sono caratterizzati da una maggior semplicità in termini di composizione e sequenza amminoacidica (ricca di aminoacidi idrosolubili e carichi). Tuttavia, poiché non necessitano di raggiungere una conformazione fissa, esistono molte più combinazioni di sequenza possibili per le IDP, rispetto alle “proteine ordinate”.
La semplicità intrinseca di queste proteine, però, permette alle IDP e IDPR di svolgere funzioni molto complesse: infatti grazie alla variabilità della loro conformazione possono interagire con una moltitudine di altre proteine per regolarne la funzionalità.
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La Sintesi delle Proteine e il Folding
Le proteine sono costituite da unità fondamentali, gli amminoacidi. Le proteine di tutti gli esseri viventi sono composte da combinazioni di 20 amminoacidi, la cui sequenza costituisce la cosiddetta struttura primaria della proteina. La formazione di un legame peptidico prevede la condensazione di due AA con produzione di una molecola d'acqua e formazione di un legame amminico. Questo legame covalente (molto stabile) si forma tra il gruppo carbossilico (-COOH) di un AA ed il gruppo amminico (-NH2) dell'AA adiacente nella catena peptidica in crescita.
A seconda della disposizione spaziale degli amminoacidi, le proteine possono assumere due conformazioni principali, o strutture secondarie, che sono l’α-elica ed il foglietto-β. L’organizzazione tridimensionale della singola catena proteica nel suo complesso è detta struttura terziaria. In realtà gli AA non si susseguono in maniera lineare ma, in uno spazio tridimensionale, si dispongono secondo un andamento a fisarmonica (struttura betafoglietto) o secondo spirali (alfaelica).
Le proteine vengono sintetizzate da organelli specifici chiamati ribosomi come catene lineari, ma immediatamente inizia il loro ripiegamento (in inglese folding), dando origine alle strutture terziaria e quaternaria, che consentono alla proteina di funzionare. L'insieme delle modifiche conformazionali che in una proteina caratterizzano i passaggi da una struttura lineare a una struttura tridimensionale è denominato 'folding' (ripiegamento).
Idealmente lo stato privo di folding è il cosiddetto random coil (catena attorcigliata a caso), in cui le conformazioni possibili, anche per una proteina di piccole dimensioni, sono moltissime. In questa fase il polipeptide si dovrebbe trovare in uno stato in cui la sua catena è molto estesa nello spazio e le interazioni non covalenti, che normalmente stabilizzano lo stato nativo, sono inesistenti.
È lecito supporre che le proteine, sintetizzate come polipeptidi lineari sui ribosomi, in vivo comincino il folding durante la loro stessa sintesi. Tuttavia evidenze sperimentali suggeriscono che le proteine destinate a essere veicolate a particolari compartimenti cellulari, quali cloroplasti, mitocondri e reticolo endoplasmatico, passino attraverso le membrane intracellulari in una conformazione estesa o con folding lasso.
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L'Importanza del Folding Corretto
La “ripiegabilità” delle proteine, ossia la facilità con cui la singola proteina assume la sua struttura finale, è un fattore cruciale per l’evoluzione. La prima ragione è anche la più immediata: un processo veloce e funzionale aumenta la disponibilità di proteine biologicamente attive nella cellula. Nella pratica, questo significa che tutto funziona più velocemente, ad esempio si riduce il tempo che intercorre tra uno stimolo esterno e la risposta dell’organismo.
Le proteine non ripiegate correttamente (“misfolded” in inglese) non solo non sono funzionali, ma non riescono neanche a legarsi ai loro bersagli e possono formare aggregati tossici se non vengono prontamente distrutte: è quindi fondamentale per la salute della cellula che le proteine assumano velocemente conformazioni stabili e si leghino alle loro molecole bersaglio, spesso anche a costo di selezionare interazioni che di per sé non conferiscono nessun vantaggio e non aumentano la fitness dell’organismo, ma sono comunque meno dannose della proteina “misfolded” o spaiata.
Il Ruolo delle Chaperon Molecolari
Alcune famiglie di proteine, strutturalmente non correlate ma universalmente conservate, aiutano le proteine neosintetizzate ad assumere la loro conformazione nativa. Queste proteine, ora collettivamente denominate 'chaperon' molecolari, si legano ai polipeptidi quando si trovano nello stato totalmente o parzialmente denaturato, impedendone così l'aggregazione. Le chaperon molecolari sono piuttosto abbondanti e l'espressione di molte di esse aumenta notevolmente in diverse condizioni di stress della cellula.
Instabilità Proteica ed Evoluzione
Quindi l’instabilità delle proteine è sempre un male? Evoluzione è sinonimo di cambiamento e spesso richiede che una o più proteine assumano una funzione che prima non avevano. Ma la funzione è strettamente correlata alla forma: quindi l’evoluzione richiede un cambiamento nella struttura tridimensionale di una proteina o in altre parole la destabilizzazione della proteina stessa.
Questo particolare meccanismo evolutivo è stato osservato “in diretta” mettendo in competizione il fago lambda, un virus che infetta i batteri, con Escherichia coli, il suo ospite. Il fago infetta l’ospite legandosi, con una propria proteina, a un recettore sulla superficie del batterio. Crescendo insieme batteri e virus, però, succede che E. coli riduce il numero dei suoi recettori, ostacolando l’ingresso del virus e maturando una resistenza all’infezione; il fago lambda però non tarda a reagire e impara in poco tempo a usare un recettore diverso per entrare nel batterio.
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Sembrerebbe che poche mutazioni casuali nel gene d’interesse producano una proteina instabile, che è in grado di assumere due conformazioni tridimensionali alternative, una che riconosce il vecchio recettore e l’altra quello nuovo.
Funzioni Strutturali e Non Strutturali delle Proteine
Le proteine svolgono diverse funzioni, tra cui:
- Funzione Strutturale: Abbondante nei tessuti, nelle cellule e nei tessuti.
- Funzione di Trasporto: Trasportano sostanze all'interno dell'organismo.
- Funzione Regolatoria: Regolano processi biologici.
- Funzione Enzimatica: Favoriscono la sintesi delle molecole.
- Funzione Recettoriale: Interagiscono con ligandi specifici.
Se le variazioni non sono drastiche, le proteine riacquistano le loro relative strutture native quando al ripristino delle condizioni iniziali. Le proteine, invece perdono la loro struttura primaria tramite una demolizione graduale per idrolisi catalizzata da enzimi proteolitici (pepsina, tripsina). I prodotti sono prima peptidi e infine amminoacidi. Devono pertanto essere forniti dall'alimentazione, tramite gli alimenti contenenti proteine di alto valore biologico (VB).
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