La proteinuria, ovvero la misura della concentrazione delle proteine presenti nelle urine, è un parametro di notevole importanza nella valutazione del danno renale. Di norma, nel soggetto sano, le proteine presenti nel torrente circolatorio non passano, se non in piccole tracce, il filtro renale.
L’unità funzionale del rene è il nefrone, composto da un glomerulo deputato a filtrare il sangue e dal tubulo che ha il ruolo di riassorbire le sostanze ancora utili all’organismo. I reni contengono circa un milione di nefroni l’uno e filtrano 180 litri di plasma al giorno. Il prodotto finale della filtrazione confluisce nella pelvi renale e, attraverso l’uretere, nella vescica, dove si accumula prima di essere escreto attraverso l’uretra come urina.
Nell’individuo sano si possono trovare nelle urine dai 40 agli 80 mg di proteine escreti al giorno. Tuttavia, secondo le linee guida KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcome) del 2012, è considerato fisiologico/lievemente aumentato il riscontro di proteine fino a 150 mg/24h (PER) o 150 mg/g di creatininuria (PCR). Una PCR tra 150 e i 500 mg/g rappresenta un aumento moderato di proteinuria, mentre oltre i 500 è considerato un aumento rilevante.
Mediamente il 60% delle proteine riscontrabili nelle urine è costituito da albumina, che è la proteina più spesso rilevata in associazione alle patologie renali. In questo articolo, sono riportati alcuni cenni di epidemiologia, qualche nota di fisiopatologia del nefrone, viene proposta una panoramica sulle tipologie di proteinuria, una sintetica carrellata sulle tecniche di laboratorio per la determinazione della proteinuria e una breve, certamente non esaustiva, rassegna di patologie non oncologiche associate alla proteinuria, in cui si evidenzia come la presenza di proteine nelle urine giochi un ruolo cruciale nella valutazione complessiva dello stato di salute del paziente.
Epidemiologia della Proteinuria
La proteinuria è una condizione che può verificarsi in persone di tutte le età e in entrambi i sessi. Non necessariamente sottende una patologia ed è associabile ad una specifica sintomatologia, quindi può essere un reperto laboratoristico occasionale nel corso di esami di laboratorio eseguiti per screening. Proprio per questo la prevalenza della proteinuria può essere sottostimata.
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Spesso, tuttavia, è associata alla malattia renale cronica (CKD). Si tratta in prevalenza di soggetti in età avanzata, di minoranze etniche, a basso reddito, affetti da diabete mellito e/o ipertensione. Avere contezza della reale prevalenza della CKD consentirebbe di adottare politiche sanitarie adeguate a massimizzare gli sforzi di prevenzione. L’individuazione nelle fasi più precoci della CKD, unita ad una comunicazione chiara tra paziente e medico, possono garantire un trattamento efficace a chi ne ha più bisogno.
L’incidenza e la prevalenza della proteinuria possono variare a seconda della causa sottostante. In generale, la proteinuria è associata ad un aumento del rischio di CKD e di altre complicanze, come la malattia cardiovascolare. Tuttavia, il trattamento precoce e adeguato della proteinuria può aiutare a prevenire o rallentare la progressione della malattia renale e migliorare la prognosi a lungo termine.
Secondo il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) di Atlanta (USA), circa 37 milioni di statunitensi adulti, più di 1 su 7 (14%), è affetto da CKD e ben 9 su 10 di questi non ne ha cognizione. Questa mancanza di consapevolezza è probabilmente dovuta al fatto che la malattia renale è asintomatica per gran parte del suo decorso clinico e che, per porre diagnosi, è necessario eseguire un’analisi del sangue e delle urine.
In Europa, 100 milioni di persone (quasi il 20%) soffrono di CKD e le previsioni indicano che diventerà la quinta causa di morte a livello globale entro il 2040; sono ancora molte le sfide da superare prima di poter invertire questa preoccupante tendenza. Inoltre, la CKD è una delle malattie più onerose per i sistemi sanitari, con un costo stimato in 140 miliardi di euro all’anno in Europa. Purtroppo terapie economicamente sostenibili non sono disponibili per tutti i pazienti affetti da CKD ed anche la ricerca di nuove terapie per la CKD è in ritardo in Europa.
Lo studio CARHES (Cardiovascular Risk in Renal patients of the Health Examination Survey) condotto dal 2008 al 2012 su un campione di 7 552 adulti italiani di età compresa tra i 35 e i 74 anni ha stimato in Italia una prevalenza di CKD del 7,05%. La maggior parte dei partecipanti con proteinuria aveva livelli di proteine nelle urine <1000 mg/24h, il che indica una proteinuria lieve o moderata. È possibile che la prevalenza più contenuta in Italia rispetto ad altri Paesi occidentali sia dovuta a fattori protettivi di natura genetica o ambientali, tra i quali potrebbe giocare un apprezzabile ruolo anche la dieta mediterranea.
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Fisiopatologia del Nefrone e Proteinuria
Le proteine sono normalmente filtrate attraverso la barriera glomerulare che è una tra le più complesse membrane biologiche. È composta da una struttura a 3 strati: l’endotelio fenestrato, la membrana basale glomerulare e l’epitelio glomerulare costituito dai podociti. Ogni strato contribuisce alla permeabilità delle proteine e l’integrità di ognuno di essi è indispensabile per mantenere il giusto equilibrio durante la filtrazione.
La struttura della barriera glomerulare è tale da impedire il passaggio di proteine di peso molecolare superiore ai 67 KDa corrispondente al peso molecolare dell’albumina, che in condizioni fisiologiche, infatti, non viene rilasciata se non in modeste quantità. Tuttavia, quando la barriera glomerulare è danneggiata si possono trovare nelle urine anche proteine di peso molecolare più elevato quali la transferrina (80 KDa) e le immunoglobuline (160-180 KDa). Un danno della barriera glomerulare, infatti, ne aumenta la permeabilità fino a causare una perdita non selettiva di proteine plasmatiche con le urine.
L’albuminuria in particolare, quando elevata, determina ipoalbuminemia, alterando la pressione osmotica del flusso sanguigno che causa il richiamo di liquidi negli spazi interstiziali (edema) e l’aumento della pressione a livello glomerulare.
La filtrazione glomerulare è seguita dal riassorbimento tubulare che avviene sia passivamente, ma soprattutto in modo attivo ad opera delle cellule tubulari munite di villi (cellule ad orletto a spazzola). Il riassorbimento, che interessa prevalentemente il tubulo prossimale riguarda acqua, soluti, glucosio, elettroliti. Le proteine di basso peso molecolare, quali α1-microglobulina (26 KDa), β2-microglobulina (13 KDa), proteina legante il retinolo (21 KDa), lisozima (14 KDa) sono normalmente filtrate dal glomerulo, e poi riassorbite dal tubulo anche in virtù della loro carica elettrica.
Un incremento dei livelli di proteinuria, anche di piccola entità, aumenta il rischio di danno renale nel tempo, di ingresso in dialisi e di mortalità. L’azione lesiva della proteinuria a carico del rene è dovuta sia al primitivo danno del glomerulo per perdita di podociti e aumento della permeabilità della membrana glomerulare, sia a un ruolo tossico diretto che le proteine esercitano sul tubulo renale.
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La proteinuria può provocare effetti proinfiammatori e profibrotici che contribuiscono direttamente al danno tubulo-interstiziale cronico. Ciò avviene attraverso molteplici vie, tra cui l’induzione dell’espressione di citochine e chemochine tubulari, l’attivazione del complemento che porta all’infiltrazione di cellule infiammatorie nell’interstizio e alla fibrogenesi. La formazione di tessuto fibroso si traduce in una perdita di funzionalità renale che a sua volta porta ad un aumento della proteinuria alimentando così un circolo vizioso.
La proteinuria è inoltre un indicatore di danno endoteliale sistemico che è causa di danneggiamento anche di altri distretti e si associa in particolare all’aumentato rischio di eventi cardiovascolari sia nella popolazione generale sia in coorti ad alto rischio come i pazienti nefropatici.
Classificazione delle Proteinurie
La proteinuria è una condizione che non necessariamente genera una sintomatologia; tuttavia, a seguito di opportuna valutazione clinica, può considerarsi un marcatore di danno renale indipendente da altri fattori di rischio. La proteinuria si distingue in non-nefrotica quando è rilevata in quantità <3500 mg/24h e nefrotica quando è riscontrata in quantità maggiori, più spesso associata a glomerulopatie.
La proteinuria si distingue in diverse tipologie:
- Proteinuria transitoria: E’ una proteinuria temporanea o intermittente, presente sporadicamente per esempio dopo un episodio di febbre o un esercizio fisico intenso. Costituita prevalentemente da albumina in concentrazione <1000 mg/24h; non ha solitamente significato patologico.
- Proteinuria ortostatica: Si riscontra dopo prolungata permanenza in posizione eretta, mentre è assente in posizione sdraiata. È frequente nei giovani e tipicamente è assente in età matura; viene confermata dal confronto tra un esame urine eseguito a riposo (ad esempio dopo il riposo notturno) che risulta negativo ed un esame urine eseguito dopo aver assunto la posizione eretta per un adeguato periodo di tempo che conferma la presenza di proteinuria. E’costituita da albumina, solitamente in concentrazione <1000 mg/24h e non necessita di terapia.
- Proteinuria prerenale o da sovraccarico: Si osserva quando, nonostante l’integrità della funzionalità renale si riscontra proteinuria. È associata a patologie quali discrasie plasmacellulari (proteina di Bence Jones), rabdomiolisi (mioglobina), emolisi (emoglobina). L’aumentata concentrazione plasmatica di queste proteine che attraversano liberamente il filtro glomerulare per il loro basso peso molecolare, può essere tale da superare la capacità di riassorbimento del tubulo.
- Proteinuria persistente: Cioè rilevata su ripetuti esami urine ed indicativa, pertanto, di un danno strutturale del rene o espressione di un danno renale secondario ad altre malattie. La proteinuria persistente a sua volta si distingue in proteinuria glomerulare e proteinuria tubulare.
- Proteinuria glomerulare: È la più comune causa di proteinuria e si produce quando si verifica un danno della barriera di filtrazione del glomerulo con conseguente aumentata permeabilità della stessa. Le cause più comuni di proteinuria glomerulare possono essere primarie quali glomerulonefrite, oppure secondarie, quali infezioni, diabete mellito, connettiviti e patologie autoimmuni, vasculiti, cardiopatie, ipertensione, patologie linfoproliferative, dislipidemia. La proteinuria glomerulare è caratterizzata da albumina eventualmente accompagnata da proteine a più alto peso molecolare in dipendenza dalla gravità del danno di barriera. Può provocare ingenti perdite di proteine fino a >3500 mg/24h.
- Proteinuria tubulare: A livello tubulare avviene il riassorbimento della maggior parte di quanto filtrato dal glomerulo. La proteinuria tubulare è solitamente costituita da proteine di basso peso molecolare ed è causa di perdite proteiche inferiori a quella glomerulare; mediamente non raggiunge i 2000 mg/24h. E’ possibile osservare questo tipo di proteinuria in malattie congenite o sistemiche (tubulopatie interstiziali croniche) e in caso di tossicità causata da farmaci e tossine.
- Proteinuria secretoria o post renale: Si rilevano proteine normalmente prodotte a livello del tratto urinario quali uromucoide, proteina di Tamm-Horsfall. Mediamente la sua concentrazione è <1000 mg/24h.
Il Laboratorio: Misurazione della Proteinuria
La misura in laboratorio (sia della proteinuria che della albuminuria) presenta problematiche non ancora del tutto risolte, pur se alcuni punti fermi sono stati nel tempo fissati. Come per ogni altro misurando le fonti di variabilità riguardano le fasi preanalitica ed analitica.
Il Campione
Il campione da preferire è la prima minzione del mattino, (sia per la misura della proteinuria che della albuminuria), rapportando poi la misura alla concentrazione della creatininuria ed esprimendo il dato in mg/g o mg/mmol (di creatinina). Questo evita le numerose problematiche causate da raccolte non accurate delle urine delle 24 ore consentendo di standardizzare le modalità di raccolta. È dimostrato che la concentrazione di proteine e di albumina nel primo campione del mattino sia più bassa di quella misurata in un campione raccolto durante la giornata in quanto quest’ultimo risente degli effetti della postura, dell’esercizio fisico. Le urine del mattino, quindi, permettono di contenere la variabilità biologica interindividuale. Si raccomanda comunque di confermare il dato positivo su più campioni per escludere la transitorietà del riscontro.
I Metodi Analitici
Determinazione in chimica secca
Il test di screening per la misurazione della proteinuria (e della albuminuria) utilizzato comunemente nei laboratori si avvale di dispositivi in chimica secca, su strisce reattive noti anche come dipstick (dall’inglese “dip-and-read-test-strip”). Si tratta di un metodo semi-quantitativo basato sul viraggio di un indicatore di pH, blu di tetrabromofenolo, che in presenza di proteine con un gruppo anionico, quali albumina e transferrina, assume una colorazione che varia dal giallo al blu in funzione della concentrazione. Le proteine non dotate di un gruppo anionico, di contro, sono evidenziate con maggiore difficoltà. Il limite di rilevabilità, quindi, varia considerevolmente tra le diverse proteine: 150 mg/L per l’albumina, 200 mg/L per la transferrina, 500 mg/L per le IgG, 600 mg/L per la β2-microglobulina e >1000 mg/L per le catene leggere libere κ e λ.
E’ palese che tali dispositivi sono pressoché limitati al solo screening della proteinuria glomerulare a partire dai 150-200 mg/L e non sono adatti alla determinazione dell’albuminuria a bassa concentrazione, della proteinuria tubulare e della proteinuria di Bence Jones. Esiste poi la possibilità di falsi positivi per la presenza di mucoproteine che possono essere escrete fino ad un livello di 500 mg/L; falsi postivi possono poi verificarsi in presenza di urine particolarmente alcaline.
Quando il metodo in chimica secca rileva la presenza di proteine, la misurazione accurata della proteinuria può essere effettuata solo su piattaforme di chimica analitica utilizzando metodiche turbidimetriche o colorimetriche.
Metodi turbidimetrici e colorimetrici
La determinazione quantitativa delle proteine totali urinarie avviene con metodi turbidimetrici e colorimetrici. I metodi turbidimetrici utilizzano sostanze quali acido solfosalicilico, acido tricoloroacetico, benz...
Rapporto Albumina/Creatinina (RAC)
Al posto del dipstick o del tradizionale esame delle urine nell'arco delle 24 ore, sempre più spesso i medici utilizzano una nuova tecnica, basata sul rapporto tra le concentrazioni urinarie di albumina (la più abbondante proteina plasmatica) e creatinina (un prodotto di rifiuto derivante dal normale metabolismo muscolare). Questo esame - noto anche come ACR, dall'inglese albumin-to-creatinine ratio - considera meritevole di approfondimenti diagnostici qualsiasi situazione in cui si registrino più di 30 mg di albumina per ogni grammo di creatinina (30 mg/g o 30 mcg/mg).
Il dato RAC può anche essere fornito come tasso di escrezione dell’albumina (eAER), parametro in cui, mediante una formula matematica, si va a correggere l’escrezione giornaliera di creatinina per fattori individuali standardizzati come età, massa corporea e sesso.
Il rapporto albumina su creatinina è un esame utile ad individuare precocemente un danno renale in soggetti predisposti, soprattutto diabetici ed ipertesi.
Quando il rapporto albumina/creatinina nelle urine (albuminuria/creatininuria) è compreso tra 3.5 mg/mmol e 35 mg/mmol, nelle donne, e tra 2.5 mg/mmol e 25 mg/mmol nei soggetti di sesso maschile. La differenza tra maschio e femmina è legata al fatto che gli uomini - in virtù delle maggiori masse muscolari - presentano concentrazioni urinarie di creatinina maggiori.
Si definisce proteinuria quando il rapporto proteine/creatinina nelle urine (proteinuria/creatininuria) è uguale o superiore a 45 mg/mmol (che equivale ad un rapporto albuminuria/creatinuria superiore a 30 mg/mmol).
Proteinuria Alta in Gravidanza
Durante i 9 mesi di gestazione le donne incinte devono sottoporsi a continui esami, e la presenza di proteine nelle urine potrebbe rappresentare un campanello d’allarme per la salute della futura mamma e del bambino. Non solo, una proteinuria alta è anche indice di malfunzionamento renale, va quindi controllata anche nei pazienti affetti da sintomi ascrivibili a disturbi renali o per coloro che sono in cura per patologie del genere, ad esempio se sottoposte a dialisi a causa di una insufficienza renale.
Con il termine proteinuria si indica la presenza di proteine nelle urine, ovvero la fuoriuscita di proteine dal sangue attraverso i reni e la loro conseguente eliminazione nell’urina. In condizioni normali e nei pazienti sani, le proteine non dovrebbero essere presenti nelle urine, poiché i reni filtrano il sangue e riassorbono le proteine che sono necessarie per il corpo. Le proteine presenti nel flusso sanguigno sono composte da aminoacidi, alcuni prodotti dall’organismo (aminoacidi non essenziali) altri assunti solo attraverso la dieta (aminoacidi essenziali), fondamentali per le nostre funzioni vitali; se i reni non riescono a trattenerle e a separarle dalle sostanze di scarto da rimuovere tramite le urine, vuol dire che c’è qualcosa che non sta funzionando correttamente.
In effetti, in alcune condizioni patologiche, i reni possono perdere la capacità di filtrare correttamente le proteine e consentirne la fuoriuscita nell’urina.
Quali sono le cause della proteinuria?
Un singolo caso isolato o temporaneo potrebbe non indicare nulla, ed essere frutto di una banale influenza, di un eccessivo sforzo fisico, dell’assunzione di alcuni farmaci, di una gravidanza in corso; una proteinuria alta reiterata e persistente nel tempo, invece, è in genere sintomo di un disturbo renale o di altre condizione patologiche, come:
- il diabete
- l’ipertensione arteriosa
- la sindrome nefrosica
- l’insufficienza cardiaca
- la nefropatia diabetica
- la amiloidosi
- la malattia del rene policistico
- la preeclampsia.
In soggetti senza malattia renale, i valori normali di proteine nelle urine dovrebbero essere inferiori a 150 mg al giorno, ma durante la gravidanza l’escrezione proteica urinaria aumenta notevolmente in maniera fisiologica. Si parla di proteinuria alta in gravidanza quando i valori superano i 300 mg al giorno.
Statisticamente, circa il 20-25% delle donne in gravidanza con ipertensione cronica, diabete mellito o malattia renale cronica sviluppa la preeclampsia. Per ridurre il rischio, le donne incinte dovrebbero seguire una dieta sana ed equilibrata, esercitarsi regolarmente, controllare regolarmente la pressione sanguigna e seguire le istruzioni del medico.
Quali sono i sintomi di una proteinuria alta?
La proteinuria alta in gravidanza di solito non provoca sintomi evidenti, di conseguenza la condizione viene spesso rilevata durante un esame delle urine di routine o durante una visita medica. Tuttavia, se la proteinuria è associata a una malattia renale o a un’altra condizione medica sottostante, possono presentarsi sintomi specifici correlati alla patologia in questione. Ad esempio:
- gonfiore alle caviglie, ai piedi e al viso
- aumento di peso improvviso
- urine schiumose
- affaticamento generale
- perdita di appetito
- stanchezza
- aumento della pressione sanguigna
- alterazioni del colesterolo nel sangue
- mal di testa
- visione offuscata
- dolore addominale
- nausea e vomito
Laddove si dovessero notare questi sintomi durante la gravidanza, è fondamentale non sottovalutarli e parlarne subito con il proprio medico.
Interpretazione dei Valori e Fattori di Rischio
Entro certi limiti, una presenza minima di proteine nelle urine può essere considerata normale. Allo stesso modo, possono essere ritenuti non preoccupanti i livelli alti che si riscontrano in particolari condizioni, come dopo uno sforzo fisico intenso o dopo una malattia. Come anticipato, l'ipertensione ed il diabete rappresentano i due principali fattori di rischio per la proteinuria, la cui incidenza aumenta significativamente con l'aumentare dell'età e del BMI.
Oltre a queste circostanze meramente patologiche, sensibili rialzi delle concentrazioni proteiche urinarie possono associarsi anche a condizioni tutto sommato fisiologiche (si parla in questo caso di proteinuria transitoria). L'esposizione al freddo o al calore intenso, la febbre, gli stress emozionali severi e l'esercizio fisico strenuo (sia sportivo che lavorativo), possono infatti elevare significativamente la quantità di proteine riscontrata nel campione urinario.
La proteinuria ortostatica è una patologia relativamente comune nei bambini e nei giovani adulti, che si associa a perdite significative di proteine nell'urina durante la posizione eretta (ortostatica). Presumibilmente, tale condizione è legata all'aumento della pressione sui glomeruli renali, cosa che forza anche il passaggio delle proteine tra le maglie di questi filtri. Nella posizione sdraiata (clinostatica), la pressione diminuisce e la perdita di proteine si riduce; i medici considerano questo disturbo di origine benigna, dato che nella grande maggioranza dei casi regredisce spontaneamente con la crescita.
Tra i sintomi della proteinuria - generalmente assenti nei casi lievi o moderati - rientrano la presenza di schiuma nelle urine e l'edema, cioè l'abnorme accumulo di liquidi negli spazi interstiziali, a causa di un calo della pressione oncotica del plasma.
La ritenzione idrica, con comparsa di edemi e gonfiori (soprattutto alle mani, ai piedi e alle caviglie, quindi al viso e all'addome nei casi più gravi), è comunque un segno tardivo, tipico degli stadi più severi di proteinuria.
Trattamento e Prevenzione
Il trattamento della proteinuria è rivolto a eliminare, o perlomeno a controllare. L'assenza completa o valori bassi delle proteine nelle urine non si associano di alcun particolare tipo di patologia. Per questo motivo, livelli bassi di questo parametro non devono destare alcun tipo di preoccupazione.
Alcuni farmaci antiipertensivi - appartenenti alla classe degli ACE-inibitori (ramipril, lisinopril, enalapril ecc.) e degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (es. losartan, valsartan, irbesartan) - possono ridurre la proteinuria e rallentare la progressione delle nefropatie associata verso gradi più severi di insufficienza renale cronica.
In persone affette da diabete, un buon controllo glicemicoconsente di prevenire l’albuminuria. Anche il mantenimento della pressione arteriosa a livelli accettabili è efficace nel prevenire il danno renale che porta all’albuminuria.
Come Prepararsi all'Esame
Per la valutazione delle proteine nelle urine, occorre raccogliere un campione in un apposito contenitore pulito. Contaminazione da sangue (es. Un campione di urina estemporaneo, temporizzato (ad esempio dopo 4 ore o dopo l’intera notte) o delle 24 ore, raccolto in un contenitore pulito.
La quantità di creatinina escreta nell’urina può differire in diversi momenti della giornata, così anche in risposta all’esercizio fisico, alla posizione eretta o supina e al consumo di determinati alimenti.
Riassumendo, l’esame del rapporto proteine/creatinina è uno strumento diagnostico fondamentale per valutare la funzionalità renale e identificare precocemente eventuali danni. Un monitoraggio regolare, soprattutto in presenza di fattori di rischio, può contribuire a prevenire o rallentare la progressione delle malattie renali.
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