Il glaucoma è una malattia degenerativa che colpisce il nervo ottico, causando la perdita progressiva della vista. Recentemente, un team di ricercatori dell’Università di Cambridge ha messo a punto una nuova tecnica basata sulla terapia genica utile per rigenerare il nervo ottico danneggiato. Grazie alla proteina “protrudina”, la tecnica permette di stimolare la crescita delle fibre nervose danneggiate, favorendone la riparazione. La ricerca è stata pubblicata su Nature Communications e rappresenta un importante passo avanti nella lotta contro il glaucoma, una delle principali cause di cecità in tutto il mondo.
Il team di ricercatori di Cambridge ha dimostrato che la tecnica della terapia genica può essere utilizzata per promuovere la riparazione del nervo ottico, offrendo nuove speranze per la cura del glaucoma. La tecnologia potrebbe quindi essere ulteriormente sviluppata come un modo per proteggere i neuroni retinici dalla morte e stimolare la loro rigenerazione. Rigenerato il nervo ottico in provetta: il risultato è stato ottenuto all'Università di Cambridge grazie a una nuova terapia genica che mette il turbo alla proteina 'protrudina', stimolando la riparazione delle fibre nervose danneggiate e proteggendole dalla morte.
Il Ruolo della Protrudina nella Rigenerazione Nervosa
La capacità dei neuroni del sistema nervoso centrale di rigenerare i loro prolungamenti (ossia gli assoni su cui viaggia l’impulso nervoso) è limitata poiché perdono questa abilità durante la maturazione. "I neuroni del sistema sistema nervoso centrale hanno una limitata capacità di ricrescere perché maturando perdono la possibilità di rigenerare i loro prolungamenti (cioè gli assoni su cui viaggia l'impulso nervoso)”, ha spiegato la ricercatrice Veselina Petrova. "Questo significa che le lesioni al cervello, al midollo spinale e al nervo ottico possono avere conseguenze permanenti”.
In uno studio coordinato da Richard Eva, Keith Martin e James Fawcett del John van Geest Center for Brain Repair presso l’Università di Cambridge, il ruolo del gene responsabile della produzione della proteina “protrudina” in questo processo di rigenerazione è stato esaminato. Nel nuovo studio, coordinato da Richard Eva, Keith Martin e James Fawcett del John van Geest Center for Brain Repair presso l'Università di Cambridge, il team di ricerca ha indagato il ruolo svolto dal gene responsabile della produzione della proteina “protrudina” in questo processo. Nello specifico, gli esperti hanno coltivato in laboratorio un nervo ottico (utilizzato come modello sperimentale), per poi danneggiare le sue fibre con un laser e poterne osservare la reazione al microscopio. Il team ha coltivato in laboratorio un nervo ottico, danneggiandone le fibre con un laser per osservarne la reazione al microscopio.
Sono così riusciti a dimostrare che stimolando la produzione della protrudina, incaricata di favorire il trasporto dei materiali per la riparazione verso l’area danneggiata, è possibile potenziare la rigenerazione nervosa in poche settimane. La proteina si trova infatti in un organello della cellula (il reticolo endoplasmatico) che fornisce i materiali per la riparazione: il compito della protrudina è favorire il trasporto di questi elementi verso il sito da ricostruire. Di solito, in queste condizioni, la metà dei neuroni della retina muore entro tre giorni, ma grazie alla terapia genica è stato possibile salvarli.
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Il team di ricerca ha focalizzato la sua attenzione sul gene responsabile della produzione della proteina ZFYVE27, nella speranza potesse portare alla rigenerazione delle cellule nervose proteggendole dalle morte cellulare a seguito di una lesione. Grazie a un sistema di coltura cellulare, il gruppo di ricerca ha ottenuto la crescita di unità biologiche in vitro, e gli assoni sono stati poi danneggiati con del laser. “Abbiamo scoperto che l'aumento della quantità e dell'attività di ZFYVE27 nelle cellule nervose - spiegano gli studiosi - aumenta notevolmente la loro capacità di rigenerazione. Le cellule nella retina, note come cellule gangliari della retina, estendono gli assoni dall'occhio fino all'organo cerebrale e il nervo ottico permette la trasmissione e l'elaborazione delle informazioni visive”.
“Quando abbiamo misurato la rigenerazione poche settimane dopo una lesione da schiacciamento al nervo ottico - afferma James Fawcett, altra firma dell'articolo e ricercatore presso l'Università di Cambridge - abbiamo notato una notevole capacità di riparazione. Questa tecnica potrebbe aiutare a proteggere dal glaucoma, una condizione piuttosto comune tra le problematiche della visione”. Secondo i ricercatori, la nuova terapia genica potrebbe portare a effettivi benefici. “Saranno necessari ulteriori studi - sottolineano i ricercatori - per valutare l'efficacia del trattamento sugli esseri umani. La nostra speranza è che aumentare la produzione di questa proteina possa altresì facilitare la rigenerazione cellulare a seguito di lesioni al cervello e al midollo spinale, oltre che al nervo ottico”.
Il Ruolo dell'Oncomodulina nella Rigenerazione Assonale
L'assenza della rigenerazione nervosa nelle fibre nervose lesionate del sistema nervoso centrale ha sempre frustrato gli scienziati e i ricercatori di tutto il mondo, ma i ricercatori del Children's Hospital di Boston hanno scoperto un fattore di crescita naturale, l'Oncomodulina, che potrebbe essere una risposta adatta ai danni provocati dalle malattie nervose come il glaucoma, i tumori, i traumi, le lesioni spinali e gli ictus.
L'oncomodulina è una proteina prodotta dai macrofagi. Oltre ad essere capace di legare ioni calcio (Ca++), questa proteina, nel tessuto nervoso, ha un'azione neurorigenerante, ovvero agisce come una neurotrofina (fattore di crescita) capace di promuove la ricrescita degli assoni nervosi (Yin Y et al. Oncomodulin links inflammation to optic nerve regeneration, Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Oct 29). Il dottor Yugin Yin ed il dottorando Larry Benowitz, due neuroscienziati dell'Harvard Medical School, hanno effettuato studi sul nervo ottico, che connette le cellule nervose della retina al cervello ed è usato frequentemente come un modello negli studi sulla rigenerazione nervosa.
Negli studi sui ratti con il nervo ottico lesionato, aggiungendo l'oncomodulina con altri fattori che promuovono la crescita, la ricrescita degli assoni raddoppiava. In un altro esperimento l'oncomodulina era mischiata con uno zucchero mannosio e con la forscolina, che aiuta i recettori delle cellule a diventare sensibili ai messaggeri della proteina e questa combinazione era più potente del fattore neurotrofico ciliare nelle stesse condizioni.
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La teoria dietro la scoperta dell'oncomodulina è: dopo una lesione all'occhio avviene una reazione infiammatoria che stimola i macrofagi che sono cellule immuni ad attaccare gli assoni e a rilasciare una proteina non identificata che provoca la rigenerazione nervosa. Ma affinché l'oncomodulina possa funzionare c'è bisogno di un agente che dovrebbe aumentare l'AMP ciclico, che inizia le varie reazioni cellulari ed aiuta il recettore dell'oncomodulina a funzionare sulla superficie delle cellule.
Esiste un altro duplice approccio avanzato da Benowitz e dal suo collega Dietmar Fischer, in cui gli inibitori naturali della crescita degli assoni vengono soppressi e i fattori di crescita vengono attivati, e tutto ciò potrebbe dare dei risultati incredibili. L'uso dell'oncomodulina sugli uomini è ancora nella sua fase iniziale, ma la sua scoperta ci ha imbarcato in un viaggio pieno di speranza per quanto riguarda il trattamento delle malattie invalidanti e intrattabili come il glaucoma e la lesione spinale.
Gli ‘assoni' presenti nel sistema nervoso centrale non sono in grado di ricrescere dopo essere stati danneggiati, almeno così si credeva. A Boston, infatti, un gruppo di ricercatori del Children's Hospital ha scoperto un fattore di crescita naturale, battezzato 'oncomodulina', che stimola la rigenerazione degli assoni lesi all'interno del sistema nervoso centrale. Lo studio, condotto sul nervo ottico che connette la retina ai centri cerebrali della visione, ha mostrato che se l'oncomodulina viene addizionata al brodo di coltura in cui sono conservati dei neuroni lesionati, la velocità di ricrescita raddoppia, evidenziando quindi una capacità di stimolazione della sostanza superiore a quella di qualsiasi altro fattore di crescita conosciuto.
NGF (Nerve Growth Factor) e la Riparazione del Nervo Ottico
Il fattore di crescita dei nervi (NGF) è il più noto membro della famiglia delle neurotrofine, proteine che condividono un’origine comune e assolvono un ruolo indispensabile nello sviluppo di specifiche cellule. Grazie agli studi di Rita Levi-Montalcini oggi si sa che l’NGF è presente anche nel cervello, esercita una funzione protettiva tale da garantire la sopravvivenza delle cellule nervose periferiche e concorre alla regolazione della sintesi di neurotrasmettitori e neuropeptidi nelle cellule nervose simpatiche e sensoriali. Addirittura, la quantità di NGF secreto dalle cellule bersaglio innervate da un dato neurone è fondamentale per la corretta crescita di quel neurone; per tale ragione, la ricerca scientifica si è orientata verso lo studio dell’NGF in relazione a patologie come l’Alzheimer e il Parkinson.
In una review pubblicata sulla rivista Current Neuropharmacology sono riassunti i risultati di alcuni studi sull’NGF riguardanti patologie come il glaucoma, la retinite pigmentosa, la maculopatia degenerativa e le ulcere della cornea. Gli scienziati hanno dimostrato che l’aggiunta di NGF in un modello animale di glaucoma comportava un arresto del processo di distruzione a cui vanno incontro le cellule gangliari della retina. Era noto fin dagli anni Settanta che la somministrazione intraoculare di fattore di crescita nervoso può ridurre i danni di natura ischemica e meccanica nel nervo ottico e nei neuroni gangliari della retina. Questo ha indotto gli scienziati a valutare l’approccio con NGF per il trattamento delle retinopatie.
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A metà degli anni Novanta sono stati pubblicati i risultati di una ricerca, condotta su modello murino di retinite pigmentosa, che dimostrava come l’iniezione intravitreale di NGF riuscisse ad arrestare la degenerazione dei fotorecettori. La scoperta effettuata settant’anni fa da Rita Levi Montalcini, con gli studi che ne sono conseguiti, ha comunque già portato allo sviluppo della prima vera e propria terapia basata sul fattore di crescita nervoso, ad oggi utilizzata per il ripristino dell’integrità della cornea in pazienti affetti da cheratite neurotrofica, e ancora una volta l’importante traguardo è stato raggiunto grazie agli sforzi della ricerca italiana.
Ricercatori del Policlinico A. Gemelli e dell’Università Cattolica del Sacro Cuore nella sede di Roma hanno mostrato l’efficacia di un collirio nel riparare in parte i danni alla vista in pazienti affetti da gliomi delle vie ottiche, un tumore che può portare a cecità. Il Fattore di crescita nervoso (NGF) è stata la prima neurotrofina scoperta dalla Professoressa Rita Levi Montalcini. Originariamente conosciuto per il suo ruolo nello sviluppo e nella sopravvivenza dei neuroni simpatici e colinergici, il NGF si è dimostrato efficace nel promuovere il recupero neuronale e la sopravvivenza dopo lesioni infiammatorie, ischemiche, e traumatiche in un gran numero di modelli sperimentali e clinici. Il NGF esplica la sua azione legandosi a specifici recettori, proteggendo le cellule ganglionari retiniche dall’apoptosi e dalla morte neuronale.
“Sulla base di tali dati sperimentali - afferma il professor Antonio Chiaretti - e su altri studi condotti dal nostro gruppo su bambini e adolescenti affetti da lesioni delle vie ottiche, con tale ricerca abbiamo voluto testare l’efficacia e la sicurezza del NGF, somministrato come collirio attraverso la via congiuntivale, in un gruppo di pazienti affetti da gravi deficit visivi indotti dai gliomi ottici”. La via di somministrazione congiuntivale ha permesso di by-passare la barriera emato-retinica facilitando la penetrazione del NGF direttamente all’interno delle vie ottiche, dove sono presenti i recettori specifici per tale neurotrofina, e dove il NGF può esplicare la sua azione senza determinare alcun effetto collaterale.
NeI gruppo dei pazienti trattati con NGF si sono evidenziati miglioramenti statisticamente significativi dei parametri elettrofisiologici, quali PEV ed ERG che, viceversa, non sono stati osservati nei pazienti trattati con placebo. Inoltre, il 75% dei pazienti che avevano ricevuto NGF per via congiuntivale hanno mostrato un significativo incremento del campo visivo, che ha permesso loro una migliore qualità della vita rendendoli più autonomi nella esecuzione delle normali attività quotidiane, come testimoniato sia dai pazienti stessi che dai loro genitori e/o accompagnatori.
“In tal senso, l’impiego del NGF somministrato per via congiuntivale può segnare una svolta e una possibile speranza per i pazienti affetti da patologie estremamente invalidanti e, allo stato attuale, nei confronti delle quali non è ancora disponibile alcuna terapia efficace. Questo dato, unito alla semplicità e alla facilità di somministrazione del NGF - conclude il professor Riccardo Riccardi -, rende la nostra ricerca unica nel mondo e degna di essere applicata in altri tipi di patologie e in gruppi più ampi di pazienti”.
Glaucoma porta al danneggiamento progressivo del nervo ottico e, se non diagnosticato tempestivamente, può provocare la perdita della vista. Si stima che questo disturbo colpisca ben 1 milione 200mila persone in Italia, ma il 50% dei pazienti non sa di averlo e il 20% corre il rischio concreto di perdere definitivamente la vista.
Al momento è stata testata solo sui ratti, ma i risultati di una nuova terapia genica per la rigenerazione del nervo ottico sono talmente incoraggianti da far ben sperare in una soluzione per gli esseri umani contro il glaucoma. “È possibile che il nostro trattamento possa essere ulteriormente sviluppato come un modo per proteggere i neuroni retinici dalla morte, oltre a stimolare i loro assoni a ricrescere.
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