Tra il 2018 e il 2023 è cresciuto enormemente l’interesse nei confronti della semaglutide, il principio attivo di alcuni farmaci contro il diabete. Si usano nel trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità, ma il loro effetto dimagrante li ha resi celebri e per questo molti li acquistano anche senza prescrizione. Ma problemi altrettanto seri potrebbero insorgere in chi li usa senza aver consultato un medico, per i possibili rischi ed effetti avversi.
Sui social media, VIP come Elon Musk e Khloé Kardashian, insieme ad altri utenti meno famosi, hanno raccontato con gioia di aver perso peso e di non sentire più il bisogno compulsivo di mangiare continuamente grazie al farmaco iniettabile dal nome commerciale Ozempic®, usato abitualmente per il trattamento del diabete. Accanto ai commenti entusiasti non mancano le lamentele: per alcuni il medicinale può, per esempio, peggiorare il tono dell’umore e la qualità del sonno.
La semaglutide si trova anche in altri farmaci con dosi diverse. Uno di questi è conosciuto con il nome commerciale di Wegovy®, e in Unione Europea la sua vendita è stata autorizzata dall’Agenzia europea dei medicinali (EMA) nel 2022 per il trattamento dell’obesità o di persone sovrappeso con almeno un altro disturbo associato al peso, per esempio malattie cardiovascolari. Meno nota è la semaglutide in compresse, venduta con il nome commerciale Rybelsus®, che l’EMA aveva autorizzato per i Paesi dell’UE nel 2020. Vi è poi la liraglutide, una molecola simile, impiegata nei farmaci dai nomi commerciali Saxenda® e Victoza® per il trattamento dell’obesità o del diabete.
Come Funziona la Semaglutide
Tutti questi farmaci sembrano essere molto efficaci per le indicazioni autorizzate grazie al loro meccanismo d’azione. Infatti, si tratta di agonisti dei recettori di GLP-1, ovvero molecole che hanno una struttura simile al GLP-1 (glucagon-like peptide 1), un ormone prodotto a livello intestinale. A causa di questa somiglianza molecolare all’ormone, riescono a legarsi ai recettori che normalmente legano GLP-1 e ne mimano gli effetti: diminuzione della glicemia (la concentrazione di zucchero nel sangue), aumento del senso di sazietà e riduzione del senso di fame. In particolare, GLP-1 fa aumentare il rilascio di insulina, un ormone che a sua volta abbassa i livelli di zuccheri nel sangue, e riduce la concentrazione di glucagone, che invece aumenta la glicemia. Sono meno chiari i meccanismi con cui gli agonisti dei recettori di GLP-1 influenzano il senso di sazietà, anche se sembra che vi siano recettori di GLP-1 in alcune parti del sistema nervoso deputate al controllo dell’appetito.
Quindi, gli agonisti dei recettori di GLP-1 sono una risorsa per il controllo della glicemia nei pazienti diabetici. Inoltre, riducendo il peso, possono contribuire a prevenire il diabete di tipo 2, dato che l’obesità è uno dei principali fattori di rischio di questa malattia. L’improvvisa popolarità di questi farmaci in chi non ha patologie che ne giustifichino l’assunzione ha così creato diversi problemi.
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La Corsa al Dimagrimento e la Carenza di Farmaci
Nell’ultimo anno, Ozempic® e Wegovy® hanno visto quasi un raddoppio delle vendite grazie ai VIP che ne hanno parlato e alla diffusione virale di informazioni sui social network grazie ad hashtag virali come #ozempicweightloss. Una corsa all’acquisto che ha portato le scorte di questi farmaci a essere a rischio di esaurimento. Lo hanno annunciato sia l’EMA, l’Agenzia europea per i medicinali, sia l’AIFA per l’Italia: “L’aumento della domanda complessiva dei farmaci agonisti iniettabili del recettore del GLP-1 Ozempic® (semaglutide) e Victoza® (liraglutide), insieme alle limitazioni di capacità produttiva in alcuni dei nostri siti di produzione, ha portato a una situazione di carenza”.
Le autorità prevedono che i due farmaci saranno disponibili a intermittenza per il 2024. Una situazione che costringerà alcuni pazienti che ne avrebbero davvero bisogno a ritardare l’inizio del trattamento: “Nessun nuovo paziente dovrebbe iniziare il trattamento con Victoza® almeno fino al secondo trimestre del 2024, quando si prevede che la distribuzione si normalizzerà; il prodotto disponibile dovrà essere utilizzato solo per continuare il trattamento dei pazienti attualmente già in terapia”. In caso di indisponibilità, i medici dovranno trovare delle alternative per chi già lo assume.
Per ridurre il problema, le autorità di alcuni Paesi stanno limitando la possibilità di prescrizione del farmaco. In Gran Bretagna e in Belgio, per esempio, Ozempic® potrà essere prescritto solo alle persone con diabete di tipo 2.
Truffe e Rischi
La carenza di scorte di questi farmaci ha favorito modi alternativi per procurarseli. Per esempio, in Irlanda le importazioni illegali sembrano essere aumentate di 7 volte tra gennaio e luglio 2023. Ma le truffe sono dietro l’angolo: in tutta Europa è possibile acquistare miscele potenzialmente pericolose spacciate per il composto originale. In Austria alcune persone sono state ricoverate per attacchi convulsivi dovuti all’assunzione di una versione contraffatta di Ozempic®, che conteneva in realtà insulina. I responsabili sembrano essere alcuni fornitori in Austria e Germania e i prodotti sono stati rintracciati anche presso grossisti in altri Paesi. L’istituto federale per i farmaci e i dispositivi medici tedesca (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte), l’equivalente tedesco di AIFA, sul proprio sito fornisce alcuni esempi di dispositivi contraffatti per l’uso di questi farmaci, consigliando di tenere a mente le caratteristiche dei prodotti ufficiali e verificati.
Altre “penne” contraffatte sono state trovate presso alcuni stabilimenti termali, che promettono formule personalizzate ma in realtà potenzialmente pericolose. Anche se i dispositivi incriminati finora trovate sono stati sequestrati, l’episodio mostra quanto sia importante prestare attenzione all’affidabilità della provenienza dei prodotti.
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Effetti Avversi e Studi in Corso
Ogni anno milioni di pazienti assumono farmaci con principio attivo semaglutide o liraglutide. Per questo, si conoscono bene i loro principali effetti collaterali, come nausea, costipazione, dolore addominale e diarrea. Ma altre segnalazioni di effetti più rari di chi assume i farmaci vengono tenute in considerazione dalle autorità di farmacovigilanza, che possono svolgere ulteriori accertamenti. È quello che sta accadendo in questi mesi.
In particolare, a indagare su queste recenti segnalazioni è il comitato per la sicurezza dell’EMA, il PRAC. Dal 3 luglio 2023 l’ente ha sottoposto a una revisione gli agonisti del GLP-1, in seguito alla pubblicazione dei risultati di uno studio che suggerivano fossero associati a un potenziale aumento del rischio di cancro alla tiroide. Nelle conclusioni, pubblicate a ottobre 2023, il PRAC ha dichiarato che alla luce delle prove disponibili non è possibile stabilire un legame causale tra semaglutide, liraglutide e analoghi e il tumore alla tiroide.
Ancora in corso è, invece, l’indagine del PRAC su circa 150 segnalazioni di casi di autolesionismo e pensieri suicidi che sono stati attribuiti all’assunzione di semaglutide e liraglutide. Per capire se queste molecole possano effettivamente aumentare il rischio di autolesionismo o suicidio occorrono infatti studi approfonditi, perché malattie metaboliche, depressione e farmaci possono influenzarsi a vicenda in modo difficile da indagare. Inoltre, ci sono sempre le differenze individuali da tenere in considerazione.
Gli agonisti dei recettori di GLP-1 potrebbero provocare anche altri effetti avversi. Per esempio, alcuni pazienti hanno segnalato come possibile effetto avverso degli agonisti dei recettori di GLP-1 la gastroparesi, ovvero un blocco nei movimenti digestivi dello stomaco che fa sì che il bolo ci rimanga a lungo. Un effetto che può anche ritardare l’assimilazione di alcuni farmaci. Inoltre, a causa di questo fenomeno, secondo l’American Society of Anesthesiologists i pazienti dovrebbero interrompere l’assunzione di questi medicinali 7 giorni prima di un’operazione chirurgica per evitare episodi di vomito nel corso dell’intervento anche se digiunano il giorno precedente.
A inizio novembre 2023 ha anche fatto scalpore la vicenda di Trish Webster, una cinquantaseienne australiana morta per un disturbo gastrointestinale. La donna aveva assunto sia Ozempic® sia Saxenda® per 5 mesi, per perdere peso in vista del matrimonio della figlia. Il marito, che ha assistito la donna prima del decesso, ha suggerito che i farmaci potrebbero aver avuto un ruolo nella malattia, anche se il nesso causale resta da accertare.
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Rischi per Non Obesi e Non Diabetici
I dati sull’uso di agonisti dei recettori di GLP-1 nelle persone che non sono obese e non hanno il diabete sono ancora pochi e non consentono per ora di prevedere quali effetti avversi potrebbero emergere. Ma è comunque consigliato prestare attenzione ad assumere questi farmaci in concomitanza con insulina o sulfaniluree, che stimolano la secrezione dell’insulina: insieme, queste molecole potrebbero far abbassare troppo la glicemia, provocando ipoglicemia. In base a quanto diminuiscono i livelli di zuccheri nel sangue, l’ipoglicemia può provocare sintomi lievi o più gravi, fino alla perdita di coscienza.
Per i pazienti diabetici, l’ipoglicemia è un rischio importante e può persino risultare fatale, soprattutto se si verifica nel sonno: per questo monitorano la glicemia, anche con strumenti di segnalazione elettronica. Ma l’ipoglicemia è una possibilità concreta anche per le persone non diabetiche (che quindi non necessitano di abbassare i livelli di zuccheri nel sangue) che fanno uso di agonisti dei recettori di GLP-1.
Nelle persone normopeso che assumono gli agonisti dei recettori di GLP-1 sono da accertare anche gli effetti a lungo termine. Per esempio, il farmaco potrebbe perdere di efficacia con il tempo o influenzare il comportamento alimentare in modi ancora poco prevedibili. È fondamentale, quindi, effettuare ulteriori studi.
Alternative Terapeutiche
Nel frattempo stanno emergendo alcune alternative. Sui social sta già diventando celebre la tirzepatide, con il nome commerciale Mounjaro®, che attiva sia i recettori di GLP-1 sia i recettori di una molecola con effetti analoghi, il GIP (o polipeptide insulinotropico glucosio dipendente). In Europa ha ricevuto parere favorevole dall’EMA a inizio novembre 2023 per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità o il sovrappeso con altri disturbi legati al peso e l’approvazione potrebbe seguire a breve. Sono poi in sperimentazione molecole simili, come la retatrutide.
L’obesità viene definita dal Word Obesity Federation come una malattia cronica, recidivane e progressiva. Secondo un recentissimo report della World Obesity Foundation, entro il 2035 il 51% della popolazione sarà obesa o in sovrappeso. Fa parte della categoria degli agonisti del recettore del GLP-1 e oltre a favorisce il controllo dei livelli di glucosio nel sangue, agisce come regolatore dell’appetito e del senso di fame.
Studi sull'Efficacia della Semaglutide
Un recente studio (Wadden TA et al., 2021), ha dimostrato che le persone adulte con sovrappeso o obesità trattate con semaglutide, mostrano una perdita di peso significativa rispetto al gruppo di controllo. Dopo circa 36 settimane dall’inizio del trattamento con Semaglutide, le persone perdono circa il 16% del loro peso iniziale. Dopo la 36esima settimana, la perdita raggiunge un plateau attestandosi sempre intorno al 16% del peso iniziale.
Un altro interessante studio (Bezin J., et al., 2022) mostra come, dopo 68 settimane di trattamento con Semaglutide, la sospensione del farmaco, porta a un rapido recupero del peso nelle 52 settimane successive. Questo fa dedurre che per ottenere e mantenere un buon risultato sulla perdita del peso, il farmaco deve essere assunto per tutto il corso della vita.
Effetti Collaterali a Lungo Termine
Alcuni studi mostrano che l’utilizzo degli agonisti del recettore del GLP-1 incrementa il rischio del cancro alla tiroide. Al momento non abbiamo dati sulla sicurezza a lungo termine, né studi controllati sulla loro efficacia a lungo termine (tutti gli studi si riferiscono ad un periodo non superiore ai 2 anni) sugli adulti e sugli adolescenti.
Approccio Integrato per la Cura dell'Obesità
I farmaci, come ad esempio la Semaglutide, agiscono su alcuni meccanismi biologici responsabili del mantenimento dell’obesità, tuttavia:
- non aiutano le persone a sviluppare capacità e competenze per gestire i fattori di mantenimento cognitivi e ambientali;
- la persona che sa di curare la sua obesità o il sovrappeso con il solo utilizzo di una molecola, si affida totalmente ad una soluzione esterna e tenderà ad assumere un ruolo passivo.
Alcuni autori si stanno interrogando sulla possibilità di integrare l’utilizzo di farmaci per la perdita di peso con una terapia cognitivo comportamentale per l’obesità (CBT-OB).
I vantaggi di integrare la terapia cognitivo comportamentale per l’obesità (CBT-OB) alla terapia farmacologica potrebbero essere:
- Miglior aderenza alla terapia;
- Aiutare i pazienti ad affrontare abitudini comportamentali e pensieri disfunzionali che ostacolano la perdita di peso e il mantenimento.
Tuttavia, in un approccio integrato potrebbero emergere alcuni potenziali problemi:
- Incremento dei costi per il trattamento;
- Assumendo un ruolo passivo nel trattamento, il paziente potrebbe attribuire la perdita di peso al solo utilizzo del farmaco e sottostimare l’importanza di affrontare comportamenti e pensieri disfunzionali.
Dal Semaglutide al Tirzepatide: Un Confronto
Si tratta di farmaci, chiamati “agonisti del recettore per l’ormone GLP-1 (o agonisti GLP-1R)", che aiutano i soggetti sovrappeso/obesi a perdere tra il 15% e il 20% del loro peso corporeo, e a ridurre il rischio di problemi cardiaci. Il più popolare è semaglutide (Ozempic), ma ce ne sono altri quali, dulaglutide, lixisenatide, liraglutide, exenatide, e tirzepatide. Gli agonisti GLP-1R sono disponibili in formulazione iniettabile per via sottocutanea ad intervalli settimanali, ad eccezione di semaglutide, per il quale esiste anche la possibilità della somministrazione per via orale.
Grazie alla loro capacità di stimolare la secrezione di insulina, gli agonisti GLP-1R sono stati utilizzati con successo nelle fasi precoci del diabete di tipo 1, ma con un effetto sul controllo della glicemia che si attenua dopo mesi di trattamento. Sono altresì raccomandati per il controllo della glicemia in pazienti con diabete di tipo 2, anche prima di iniziare la terapia con insulina, perché il rischio di episodi di ipoglicemia è molto limitato, oltre che per l’effetto di riduzione del peso corporeo, che è spesso elevato in questi pazienti. Sin dal 2016 molti studi clinici hanno dimostrato che gli agonisti GLP-1R possono prevenire eventi cardiovascolari importanti, come l’infarto acuto del miocardio o l’ictus, e la mortalità associata.
In particolare, uno studio recente in più di 17,000 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica e in sovrappeso o obesi, ha dimostrato che semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ictus, fatali e non-fatali) rispetto a chi ha ricevuto placebo (una formulazione visivamente simile a semaglutide, ma senza contenere il farmaco). Dai risultati di questo studio emerge che è necessario trattare 67 pazienti con semaglutide per 34 mesi per prevenire uno di questi eventi (infarto o ictus).
In altri studi in pazienti obesi o con diabete di tipo 2, soprattutto con ipertensione, gli agonisti GLP-1R hanno ridotto in modo significativo i valori di pressione arteriosa, indipendentemente dalla riduzione della glicemia e del peso corporeo, un effetto che può rendere conto anche della prevenzione cardiovascolare. Altrettanto significativa è la notizia recente che lo studio FLOW, in più di 3,500 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, è stato interrotto per eccesso di efficacia del trattamento con semaglutide. L’agonista GLP-1R ha ridotto del 24% il rischio di progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale (e la necessità di dialisi o trapianto), oltre che il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, rispetto a chi ha ricevuto placebo.
Inoltre dagli studi preclinici emerge la possibilità che gli agonisti GLP-1R abbiano anche altri effetti terapeutici oltre a quelli su diabete, malattie cardiovascolari e renali. Sembra ad esempio che abbiano un effetto neuroprotettivo nella malattia di Parkinson e in quella di Alzheimer. Tuttavia, questi risultati incoraggianti attendono la validazione clinica in studi con sufficiente durata e adeguata numerosità di pazienti.
Semaglutide: Farmaco Sicuro?
Gli agonisti GLP-1R sono diventati estremamente popolari, nonostante la mancanza di dati a lungo termine sulla loro sicurezza. Sono stati riportati eventi avversi seri, quali pancreatiti, ostruzione intestinale, paresi dello stomaco, comparsa di pensieri di suicidio (non confermata in studi più recenti, in più di 1.5 milioni di pazienti con diabete di tipo 2) o di autolesionismo. Tuttavia servono conferme a queste osservazioni. Per molti pazienti obesi e a rischio elevato di malattie cardiovascolari, diabete e malattie renali, probabilmente i benefici superano i rischi, almeno a breve termine.
Va infine considerato un aspetto etico: la corsa all’uso di semaglutide da parte di chi è obeso o semplicemente in sovrappeso (nonostante i costi e la ripresa di peso alla sospensione del trattamento), attualmente mette a rischio la disponibilità di Ozempic® per la popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 per cui il farmaco è indicato e rimborsabile dal SSN.
Come Ottenere Risultati Ottimali e Mantenere il Peso Perso
Nel trattamento della perdita di peso con semaglutide, uno studio real world presentato allo European Congress on Obesity (ECO) 2024 ha scoperto che dosi più basse erano efficaci quanto quelle più elevate e che concentrarsi sui cambiamenti dello stile di vita insieme a una lenta riduzione del dosaggio favorisce il mantenimento del peso perso.
Gli 85 dei 240 pazienti che hanno ridotto gradualmente semaglutide a zero e dei quali erano disponibili i dati a 26 settimane dopo l’interruzione della terapia non hanno riacquistato peso, che è invece rimasto stabile (perdita di peso media dell’1,5% dopo aver sospeso completamente il farmaco). Nei 46 pazienti su 240 che hanno ripreso il trattamento con semaglutide dopo averlo interrotto l’aumento di peso medio dalla sospensione alla ripresa del farmaco è stato dell’1,3%.
«I partecipanti che hanno ridotto gradualmente la dose di semaglutide hanno mantenuto un peso corporeo stabile per le prime 26 settimane. La combinazione del supporto ai cambiamenti nello stile di vita e della riduzione graduale della terapia sembra consentire di evitare di riprendere peso dopo aver interrotto il trattamento» hanno concluso gli autori.
Semaglutide e il suo Meccanismo d'Azione
Si tratta di un analogo sintetico del GLP-1 (glucagon-like peptide 1), un ormone prodotto dall’intestino che stimola la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone da parte del pancreas quando la glicemia è elevata. Il farmaco agisce da agonista recettoriale del GLP-1 con conseguente riduzione della glicemia in modo glucosio-dipendente e di lieve ritardo dello svuotamento gastrico nella prima fase post-prandiale.
Semaglutide è un medicinale antidiabetico utilizzato in associazione a dieta ed esercizio fisico per trattare adulti affetti da diabete di tipo 2 non controllato in modo soddisfacente. Studi successivi ne hanno confermato l’efficacia anche per la perdita di peso corporeo, sia nei soggetti con diabete sia in soggetti non diabetici.
Efficacia e sicurezza a due anni rispetto a placebo sono state valutate in uno studio di fase IIIb randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (STEP 5) che ha coinvolto 304 pazienti. Mediamente, il trattamento con semaglutide ha dimostrato una perdita di peso del 15%. La terapia ha inoltre comportato miglioramenti statisticamente significativi nella circonferenza vita, nella pressione sanguigna sistolica e nella funzionalità fisica rispetto al placebo.
Conclusioni
Nel panorama della gestione del peso, molte persone cercano soluzioni efficaci per raggiungere i loro obiettivi di dimagrimento. Tuttavia, è importante comprendere che non tutti i farmaci destinati al trattamento del diabete di tipo 2 sono adatti per l’uso nella perdita di peso per coloro che non soffrono di questa patologia. Un esempio di tale farmaco è Ozempic, noto anche come semaglutide.
Ozempic è un farmaco destinato al trattamento del diabete di tipo 2 e non è appropriato per l’uso nella perdita di peso in persone non diabetiche. L’uso non autorizzato di questo farmaco può comportare rischi per la salute e non è supportato da evidenze cliniche adeguate.
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