Le malattie neurodegenerative rappresentano un complesso di patologie neurologiche che include le più note e diffuse malattie di Alzheimer e Morbo di Parkinson, ma anche quelle più rare, come le encefalopatie spongiformi. In queste malattie, un fenomeno importante è la costante presenza nell’encefalo dei soggetti affetti di aggregati proteici.
Gli aggregati sono vere e proprie “matasse” di proteine che si accumulano sia tra le cellule del cervello sia all’interno delle cellule stesse e, nel caso della Corea di Huntington, addirittura nel nucleo della cellula. Non è ancora stato chiarito dal punto di vista molecolare come questi aggregati proteici possano portare alla comparsa delle patologie neurodegenerative e cioè se sono responsabili del danno ai neuroni.
Certo è che l’accumulo di queste proteine, diverse per ogni patologia, è un fenomeno che avviene nella prima fase della malattia e in alcuni casi molto tempo prima che la malattia si manifesti da un punto di vista clinico. Studi recenti hanno dimostrato che non sono i grossi aggregati in sé a produrre il danno ai neuroni ma piccole forme solubili, detti oligomeri: infatti con il termine oligomeropatia si descrivono proprio tutte queste malattie.
Il Ruolo dell'Amiloide
In campo medico, il termine “amiloide” fa riferimento a una classe di proteine insolubili caratterizzate da una struttura insolita. Queste proteine, quando si piegano in modo anormale, diventano insolubili e tendono ad aggregarsi, formando depositi peculiari in vari tessuti e organi del corpo.
Nel contesto della malattia di Alzheimer, l’accumulo di proteina beta amiloide nel cervello è uno degli aspetti chiave della patologia. Si crede che queste aggregazioni di amiloide siano coinvolte nello sviluppo e nella progressione della malattia, contribuendo alla formazione delle cosiddette “placche amiloidi” che interferiscono con le normali funzioni cerebrali.
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La ricerca scientifica si è concentrata intensamente su come queste placche influiscano sulla neurodegenerazione e sulla perdita di funzioni cognitive.
Amiloide e Alzheimer
Il morbo di Alzheimer è associato all’accumulo di proteina beta amiloide al di fuori dei neuroni e all’aggregazione di proteina tau all’interno delle cellule. Una delle alterazioni riscontrate nelle fasi più precoci della malattia è il malfunzionamento della trasmissione fra sinapsi: non è tuttavia ancora noto come questa alterazione si generi e propaghi a diverse aree cerebrali. Diverse prove sperimentali suggeriscono un ruolo delle vescicole extracellulari, porzioni di membrana rilasciate dalla cellula per trasportare sostanze all’esterno, nello sviluppo della malattia.
Queste vescicole assumono molteplici ruoli, tra cui quello di trasportare molecole-segnale da una cellula all’altra. Dati preliminari indicano che le vescicole isolate dal liquido cerebrospinale di pazienti affetti da Alzheimer contengono beta-amiloide e causano morte dei neuroni.
«Lo scopo del mio progetto era quello di verificare il ruolo delle vescicole rilasciate dalle cellule microgliali nel malfunzionamento delle sinapsi nel morbo di Alzheimer. Per esempio, abbiamo messo singole vescicole contenenti proteine beta-amiloide a contatto con neuroni in coltura per analizzare le possibili alterazioni funzionali causate da una o più vescicole. I risultati indicano che le vescicole contenenti beta-amiloide sono effettivamente in grado di alterare la plasticità sinaptica in vitro, anche a quantità molto basse di beta-amiloide: questo suggerisce che queste vescicole svolgano un ruolo cruciale nello sviluppo dell’Alzheimer.
«La malattia di Alzheimer è ad oggi la più diffusa tra tutte le malattie neurodegenerative. Purtroppo le attuali strategie terapeutiche che puntano alla riduzione dei livelli di proteina beta-amiloide presentano dei limiti.
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Sintomi dell'Accumulo di Amiloide
L’accumulo di proteina amiloide nei tessuti e organi può causare una serie di sintomi variabili a seconda dell’organo coinvolto.
- Coinvolgimento cardiaco: Se la proteina amiloide si deposita nel cuore, può manifestarsi con affaticamento e debolezza generale, difficoltà respiratorie e dolore toracico. Altre manifestazioni includono palpitazioni e battiti cardiaci irregolari.
- Coinvolgimento renale: Se l’amiloide si deposita nei reni, uno dei primi segnali è la presenza di proteine nelle urine (proteinuria). Con il progredire del danno renale, il paziente può sviluppare edema (gonfiore) localizzato e aumento della pressione sanguigna.
- Sintomi neurologici: L’accumulo di amiloide nel sistema nervoso periferico o centrale può dare origine a una serie di sintomi debilitanti, come neuropatia periferica (formicolio, intorpidimento e dolore) e vertigini posturali.
- Coinvolgimento gastrointestinale: Se l’amiloide si accumula nel tratto gastrointestinale, possono emergere sintomi debilitanti come nausea, vomito e alterazioni nelle abitudini intestinali.
- Dolori articolari e rigidità: Quando l’amiloide si deposita nei tessuti articolari, il paziente può sviluppare dolori articolari persistenti e rigidità.
- Coinvolgimento epatico: L’accumulo di amiloide nel fegato può portare a un ingrossamento dell’organo (epatomegalia).
- Sintomi generali: Alcuni pazienti possono manifestare segni sistemici di infiammazione e malessere, come febbre intermittente e stanchezza cronica.
Diagnosi e Trattamento
La diagnosi delle malattie legate all’amiloide richiede spesso una valutazione medica specializzata, che può includere test di laboratorio specifici per identificare la presenza e la quantità di proteina amiloide nei tessuti o negli organi coinvolti.
Inoltre, il trattamento di queste condizioni causate da elevata presenza di amiloide, può essere altamente complesso, con approcci terapeutici che variano a seconda della gravità e della localizzazione dei depositi amiloidi. Pertanto, l’identificazione e la comprensione dell’accumulo di amiloide sono fondamentali per la gestione delle malattie correlate, poiché rappresentano una sfida medica intricata che richiede una valutazione dettagliata e una terapia mirata.
L’approfondimento della ricerca su questo fenomeno proteico continua a essere cruciale per lo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche nelle patologie amiloidi.
La terapia dev'essere adattata alle varie forme di amiloidosi, tenendo in considerazione le condizioni di base e quelle secondarie alla patologia. Nel caso di amiloidosi primaria l'obiettivo principale consiste nell'eradicare il clone patologico. A tale scopo, può essere presa in considerazione la chemioterapia. Come nelle forme classiche di gammopatie monoclonali, sono somministrati melfalan o ciclofosfamide (agenti chemioterapici utilizzati anche per il trattamento di alcune neoplasie) e desametasone, un corticosteroide usato per i suoi effetti anti-infiammatori. La combinazione di questi farmaci inibisce le cellule anomale del midollo osseo, di conseguenza può portare ad una graduale riduzione della quantità di amiloide nel corpo e prevenire danni d'organo.
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In caso di amiloidosi secondaria (AA), il trattamento della malattia infiammatoria di base (condizioni infiammatorie, infezioni croniche o carcinoma), di solito, rallenta o inverte il decorso della patologia.
Prevenzione e Ricerca
Le conoscenze relative alla biologia delle malattie neurodegenerative sono cresciute esponenzialmente grazie alla ricerca. Tuttavia, queste conoscenze non si sono ancora tradotte in interventi in grado di agire sulle cause delle malattie interrompen... The heritability of amyloid burden in older adults: the Older Australian Twins Study. Koncz R, Thalamuthu A, Wen W, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Mar;93(3):303-308.
Un recente studio australiano ha indagato l’ereditarietà dell’accumulo della proteina beta-amiloide cerebrale, considerato il motore di avvio della cascata di eventi patologici che conducono alla neurodegenerazione e alla sintomatologia clinica dell’AD.
Le analisi hanno rilevato che nelle coppie MZ l’ereditarietà del carico amiloide globale si stima intorno a 0.5, vale a dire che il 50% della variabilità osservata è spiegata dal corredo genetico.
Biomarcatori e Diagnosi Precoce
I biomarcatori svolgono un ruolo cruciale nella ricerca medica. Due delle principali caratteristiche e dei primi segni dell’AD sono le “placche” e gli “ammassi” che si sviluppano nel cervello, causati dall’accumulo di alcune proteine. Fra i diversi biomarcatori che potrebbero dare un importante contributo all’identificazione precoce della malattia di Alzheimer, i più studiati misurano proprio queste proteine fornendo un aiuto nella diagnosi di AD:
- Proteina beta amiloide: la principale proteina costituente le placche cerebrali diffuse presenti nelle persone affette da AD
- Proteina Tau e gli ammassi neurofibrillari
Oggi l’unico modo di fare una diagnosi certa di demenza di Alzheimer è attraverso l’identificazione delle placche amiloidi nel tessuto cerebrale, possibile solo con biopsia cerebrale, o dopo che è stata effettuata un'autopsia.
Una delle priorità per gli scienziati che lavorano nel campo dell'AD è sviluppare esami del sangue più rapidi, meno invasivi e ampiamente accessibili per misurare i biomarcatori dell'AD. Ciò consentirebbe potenzialmente di condurre test sull’AD su una scala molto più ampia rispetto a quanto non permettano le metodologie attualmente a nostra disposizione.