Alfa-Fetoproteina ed Epatocarcinoma: Valori, Diagnosi e Trattamento

L'epatocarcinoma (HCC) è il tumore maligno del fegato più comune. I termini carcinoma epatocellulare, epatocarcinoma e tumore maligno primitivo del fegato sono tutti sinonimi. L’abbreviazione più comune è HCC che deriva dalla terminologia inglese (Hepato Cellular Carcinoma). Al di fuori del periodo gestazionale, il dosaggio ematico di alfafetoproteina viene effettuato per valutare l'evoluzione di alcuni tumori.

L'esame misura la concentrazione di alfafetoproteina (AFP) nel sangue. Nei bambini sani e negli adulti, l'AFP è normalmente presente in piccolissime quantità. Alte concentrazioni di alfafetoproteina possono essere prodotte da certi tipi di tumore del fegato, del testicolo e dell'ovaio. Il parametro risulta utile, inoltre, per monitorare l'andamento di patologie del fegato croniche, come la cirrosi, l'epatite B e l'epatite C. Il danno epatico e alcuni processi neoplastici possono incrementare significativamente la concentrazione di AFP.

Quando e perché viene misurata l'AFP?

L'esame dell'alfafetoproteina viene indicato come supporto alla diagnosi di tumori epatici, testicolari ed ovarici. L'esame dell'AFP può essere consigliato anche in presenza di cirrosi o epatite cronica. L'alfafetoproteina viene prodotta, infatti, ogni volta che le cellule del fegato vengono rigenerate. Per questo motivo, nelle patologie epatiche croniche l'AFP è costantemente elevata.

Il test per l'AFP non è diagnostico, ma fornisce un'indicazione circa la possibilità di sviluppare un tumore epatico. Inoltre, l'alfafetoproteina può aumentare temporaneamente ogni volta che il fegato è danneggiato e rigenerato; infine, incrementi moderati possono essere osservati in molte condizioni patologiche e fisiologiche. Proprio per questa ragione, l'esame può dare origine a risultati falsi positivi. In aggiunta, non tutti i tumori producono questo marcatore, perciò un individuo può essere affetto da tumore anche se la concentrazione di alfafetoproteina è normale.

Il monitoraggio dell'alfafetoproteina può essere utile anche come test di screening per una diagnosi precoce nella popolazione ad alto rischio di tumore al fegato, nonostante i suoi valori tendano ad essere già di per sé elevati nei pazienti portatori di malattie epatiche croniche. Alte concentrazioni di alfafetoproteina sono riscontrabili nella maggior parte delle persone affette da carcinoma epatocellulare. Quantità aumentate di AFP possono indicare la presenza di cancro delle cellule germinali nei testicoli o alle ovaie (teratocarcinoma).

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Per l'analisi dell'AFP, è richiesto il digiuno di almeno 8 ore, per evitare che il cibo interferisca con il risultato. Aumentate concentrazioni di AFP possono indicare la presenza di un tumore, tra i quali il più comune è il carcinoma epatico, ma anche il tumore dell'ovaio e dei testicoli. Quando l'alfafetoproteina è usata nel monitoraggio, diminuite concentrazioni possono indicare una buona risposta alla terapia.

Se la concentrazione dopo la terapia non diminuisce, arrivando a valori normali o vicini alla normalità, significa che il tessuto tumorale potrebbe essere ancora presente. Se la concentrazione di AFP ricomincia ad aumentare, allora è probabile che si tratti di una recidiva (ricomparsa del tumore). È importante ricordare che non tutti i tumori epatici, ovarici o testicolari producono significative quantità di AFP. Se la concentrazione di questo marcatore non è elevata prima di iniziare il trattamento, allora il test non sarà utile nel monitoraggio dell'efficacia della terapia o della comparsa di recidive.

Epatocarcinoma: Cause, Sintomi e Diagnosi

Cause

Le principali cause favorenti lo sviluppo di un epatocarcinoma sono l’epatite B e l’epatite C, in particolare se hanno dato esito ad un quadro di malattia cronica quale la cirrosi. Quasi il 70% dei pazienti con epatocarcinoma è portatore di una di queste due epatiti. Con l’avvento, all’inizio degli anni 2000, dei farmaci anti virali ad azione diretta (come il Sofosbufir) la diffusione ed i danni causati dall’epatite C hanno iniziato ad attenuarsi. E’ stato calcolato che la principale causa di sviluppo di epatocarcinoma in questo millennio sarà la steato epatite non-alcolica (NASH), alla cui base vi è spesso una sindrome metabolica.

Per tale motivo viene consigliato ai pazienti positivi all’epatite B o all’epatite C di controllarsi periodicamente mediante l’esecuzione di esami del sangue, dosaggio dell’α1-feto proteina (AFP) ed ecografie periodiche. Questi suggerimenti hanno portato alla scoperta di un numero maggiore di tumori di piccole dimensioni, potenzialmente curabili.

Sintomi

I tumori del fegato di piccole dimensioni non danno alcun sintomo. Per questo è necessario che i pazienti a rischio si controllino periodicamente. I tumori di dimensioni più grandi possono invece causare dolori, al fianco destro a alla schiena, senso di peso e di tensione all’addome e disturbi della digestione.

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Quando l’epatocarcinoma raggiunge stadi ancora più avanzati insorgono i sintomi dell’insufficienza epatica: ittero (colorazione gialla delle sclere dell’occhio e della pelle), ascite (liquido libero in cavità addominale), turbe della coagulazione (i fattori necessari alla coagulazione sono prodotti dal fegato) ed ipertensione portale.

Diagnosi

La diagnosi dell’epatocarcinoma si raggiunge con esami radiologici. L’unico esame del sangue correlato alla presenza del tumore è l’α1-feto proteina (AFP), che risulta elevata però solo nel 50% circa dei casi.

• Ecografia: L’ecografia è solitamente il primo strumento per identificare la neoplasia. Il tumore appare come un nodulo più scuro (ipoecogeno) nel contesto del fegato. Oggi è possibile eseguire questo esame anche con mezzi di contrasto sofisticati, che riescono a rilevare la presenza di noduli di dimensioni anche molto piccole.
• TC (tomografia assiale computerizzata): La TC (tomografia assiale computerizzata) è forse l’esame più completo, in particolare se eseguita con la tecnica spirale. Richiede l’iniezione di mezzo di contrasto per via endovenosa. La TC spirale consente di esaminare in brevissimo tempo tutto il fegato e mostra la posizione del tumore rispetto ai vasi situati dentro al fegato. È la metodica più sensibile per lo studio degli epatocarcinomi. Deve essere eseguita in maniera trifasica (si devono visualizzare la fase arteriosa, la fase portale e la fase tardiva della diffusione del mezzo di contrasto nel fegato). L’iperdensità di un nodulo del fegato in fase arteriosa è un elemento assolutamente determinante per fare diagnosi di epatocarcinoma.
• Angiografia: L’angiografia consiste nell’iniezione di mezzo di contrasto direttamente nel fegato, ottenuta attraverso l’introduzione di un catetere sottile dall’inguine. E’ un esame che ha perso gran parte della sua utilità nel corso degli ultimi due decenni e adesso viene eseguita molto raramente. La sua utilità consiste nella possibilità di iniettare nei vasi che irrorano l’epatocarcinoma farmaci antitumorali. Un mezzo di contrasto particolare è il Lipiodol, un olio che si fissa nei noduli tumorali e ne permette la visualizzazione; necessita di un controllo eseguito con la TAC dopo 20 giorni.
• Risonanza magnetica (RM): La risonanza magnetica (RM) viene usata sempre più frequentemente nello studio di questi tumori, in quanto è probabilmente l’esame in assoluto più utile per lo studio dei noduli del fegato.

Terapie per l'Epatocarcinoma

La decisione su quale terapia adottare non può prescindere dalla possibile presenza di una malattia cronica del fegato (epatite cronica o cirrosi). Una volta stabilita la diagnosi di epatocarcinoma ed averne definita l’estensione, sono stati messi a punto numerosi sistemi di classificazione per definire quale sia la prognosi del paziente e quale possa quindi essere la terapia più appropriata. Il più diffuso ed usato in tutto il mondo è il sistema di stadiazione di Barcellona, abbreviato con la sigla BCLC.

Le terapie proponibili per il trattamento dell’epatocarcinoma sono:

1. Resezione epatica: È stata la prima terapia ad essere usata per questa malattia. È indicata per i pazienti con noduli singoli, in classe di Child A5, A6 e B7. Un valore di MELD di 11 rappresenta il punto in cui è possibile condurre in sicurezza le resezioni epatiche. L’indicazione alla resezione epatica è per i pazienti nelle classi BCLC 0 e A, mentre è dibattuta l’opportunità di eseguire epatectomie nei pazienti nella classe B di BCLC. I vantaggi della resezione epatica risiedono nell’asportazione completa del tumore e del tessuto circostante. Gli svantaggi risiedono nella possibilità di insorgenza di insufficienza epatica dopo l’intervento e nella possibilità che si riformino altri noduli nel fegato con il tempo.
2. Ablazione con alcolizzazione o radiofrequenza: Sono tecniche sviluppate in alternativa alla resezione. Prevedono la distruzione del tumore mediante iniezione di alcool assoluto o calore portati dentro il fegato da aghi o sonde introdotte attraverso la parete addominale. Hanno indicazioni simili alla chirurgia, includendo però anche quei pazienti che non possono essere operati o non vogliono operarsi. I vantaggi risiedono nell’evitare l’intervento chirurgico. Gli svantaggi consistono nella mancata certezza della distruzione di tutto il tumore e nella necessità di dover eseguire più sedute. Possono ripresentarsi nuovi noduli con il tempo.
3. Trapianto di fegato: È in teoria la terapia più efficace, rimuovendo sia il tumore che il fegato cirrotico. Purtroppo la cronica carenza di donatori non consente di poter candidare al trapianto tutti i pazienti con epatocarcinoma. Inoltre, i risultati peggiorano quanto più grande è il tumore, il che esclude un discreto numero di pazienti.
4. Chemioembolizzazione (TACE): È una terapia palliativa per pazienti che non possono eseguire nessuno dei trattamenti precedenti. La metodica è già stata descritta nel paragrafo riguardante l’angiografia. Può provocare dolore al fianco e febbre, che si risolvono generalmente in pochi giorni. Possono essere necessarie più sedute.
5. Terapia medica - terapia sistemica: L’unica molecola attualmente approvata per l’epatocarcinoma non altrimenti trattabile è il sorafenib. Più recentemente, la pubblicazione nel 2020 dello studio IMbrave150 ha mostrato che la combinazione di atezolizumab e bevacizumab porterebbe a risultati migliori in termini di sopravvivenza rispetto al sorafenib.

Alfa-fetoproteina (AFP) e patologie non neoplastiche

Oltre al ruolo di marker di epatocarcinoma, sono state anche studiate le correlazioni tra elevati livelli di alfa-fetoproteina e condizioni epatiche di origine non virale. Sul fronte della ricerca, la glicoproteina sembrerebbe svolgere un’azione immunosoppressiva e immunomodulante tale da indicare la molecola quale nuovo target terapeutico.

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Non infrequentemente, un incremento di AFP è stato trovato in associazione con un sorprendente numero di neoplasie extraepatiche. La presenza di significativi livelli sierici di AFP è anche osservabile in un ampio numero di patologie non neoplastiche e, insieme, non epatiche: è pressoché diagnostica di atassia teleangiectasia; di sindrome nefrosica congenita di tipo finlandese; e di tirosinemia ereditaria di I tipo; ed è riscontrabile in altre patologie dell’età precoce, come la sindrome di Wiskott Aldrich, la epidermolisi bollosa semplice, e la fibrosi cistica. Anche in età adulta, un aumento (aspecifico) di AFP può essere osservato in una miscellanea di diagnosi internistiche, come BPCO, ulcera peptica, patologie mammarie ed urologiche benigne.

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