Negli ultimi anni, l'attenzione si è concentrata sull'uso di farmaci antidiabetici per la perdita di peso, in particolare quelli appartenenti alla classe degli agonisti del recettore del GLP-1 (Glucagon-like peptide-1). Questi farmaci, originariamente sviluppati per il trattamento del diabete di tipo 2, hanno dimostrato di avere un impatto significativo sulla perdita di peso, portando a un aumento del loro utilizzo anche in persone non diabetiche.
Semaglutide: Cos'è e a Cosa Serve?
La semaglutide, commercializzata con il nome di Ozempic (Novo Nordisk), è un farmaco che appartiene al gruppo degli analoghi del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1). Questi farmaci mimano l’azione di un ormone naturale, il "glucagon-like peptide-1" (GLP-1), e sono nati per il trattamento del diabete di tipo 2. L’attenzione a questo farmaco è sorta recentemente perché a cercarlo non sono solo i soggetti obesi, cioè le persone con indice di massa corporea superiore a 30.0 kg/m2, ma anche moltissime persone in sovrappeso, desiderose di dimagrire e deluse dai risultati insoddisfacenti ottenuti sia dalle pratiche sportive che dalle diete più diverse.
Il loro meccanismo d’azione prevede infatti un aumento della produzione di insulina, l’ormone che abbassa il livello di zucchero nel sangue. Inoltre questi farmaci riducono la secrezione di glucagone, l’ormone che aumenta la glicogenolisi, cioè il rilascio di carboidrati che sono immagazzinati nel fegato. Permettono così di tenere sotto controllo la glicemia. L’impiego di questi farmaci anti-diabete anche per la perdita di peso nasce dal fatto che essi, imitando il comportamento dell’ormone GLP-1, hanno inoltre la capacità di rallentare lo svuotamento gastrico in seguito all’assunzione di cibo e ridurre l’appetito mediante l’invio di segnali di sazietà al cervello.
Una volta assunti dai pazienti, vanno ad occupare i recettori di GLP-1 in alcune aree del cervello che regolano i nostri comportamenti alimentari, inducendoci a smettere di mangiare e stimolando una sorta di rifiuto verso i cibi ultra processati, quelli che più fanno ingrassare. Per questo motivo circa tre anni fa Novo Nordisk ha fatto domanda di autorizzazione per un nuovo farmaco che si chiama Wegovy e che è sostanzialmente l’Ozempic, ma con un dosaggio più alto e realizzato appositamente come rimedio contro l’obesità. Il farmaco è stato autorizzato negli Stati Uniti nel 2021 e all’inizio del 2022 nell’Unione Europea.
Dal Semaglutide al Tirzepatide: Gli Agonisti GLP-1R
Il più popolare è semaglutide (Ozempic), ma ce ne sono altri quali, dulaglutide, lixisenatide, liraglutide, exenatide, e tirzepatide. Gli agonisti GLP-1R sono disponibili in formulazione iniettabile per via sottocutanea ad intervalli settimanali, ad eccezione di semaglutide, per il quale esiste anche la possibilità della somministrazione per via orale.
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Benefici degli Agonisti GLP-1R
Grazie alla loro capacità di stimolare la secrezione di insulina, gli agonisti GLP-1R sono stati utilizzati con successo nelle fasi precoci del diabete di tipo 1, ma con un effetto sul controllo della glicemia che si attenua dopo mesi di trattamento. Sono altresì raccomandati per il controllo della glicemia in pazienti con diabete di tipo 2, anche prima di iniziare la terapia con insulina, perché il rischio di episodi di ipoglicemia è molto limitato, oltre che per l’effetto di riduzione del peso corporeo, che è spesso elevato in questi pazienti.
Sin dal 2016 molti studi clinici hanno dimostrato che gli agonisti GLP-1R possono prevenire eventi cardiovascolari importanti, come l’infarto acuto del miocardio o l’ictus, e la mortalità associata. In particolare, uno studio recente in più di 17,000 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica e in sovrappeso o obesi, ha dimostrato che semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ictus, fatali e non-fatali) rispetto a chi ha ricevuto placebo.
In altri studi in pazienti obesi o con diabete di tipo 2, soprattutto con ipertensione, gli agonisti GLP-1R hanno ridotto in modo significativo i valori di pressione arteriosa, indipendentemente dalla riduzione della glicemia e del peso corporeo, un effetto che può rendere conto anche della prevenzione cardiovascolare. L’agonista GLP-1R ha ridotto del 24% il rischio di progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale (e la necessità di dialisi o trapianto), oltre che il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, rispetto a chi ha ricevuto placebo. Inoltre dagli studi preclinici emerge la possibilità che gli agonisti GLP-1R abbiano anche altri effetti terapeutici oltre a quelli su diabete, malattie cardiovascolari e renali. Sembra ad esempio che abbiano un effetto neuroprotettivo nella malattia di Parkinson e in quella di Alzheimer.
Potenziali Rischi ed Effetti Collaterali
Gli agonisti GLP-1R sono diventati estremamente popolari, nonostante la scarsità di dati a lungo termine sulla loro sicurezza. Sono stati riportati eventi avversi seri, quali pancreatiti, ostruzione intestinale, paresi dello stomaco, comparsa di pensieri di suicidio (non confermata in studi più recenti, in più di 1.5 milioni di pazienti con diabete di tipo 2) o di autolesionismo. Per molti pazienti obesi e a rischio elevato di malattie cardiovascolari, diabete e malattie renali, probabilmente i benefici superano i rischi, almeno a breve termine.
Quando una persona perde molto peso in breve tempo, come capita con semaglutide e gli altri agonisti GLP-1R, si perde non solo grasso, ma anche la massa muscolare magra, in quanto introducendo meno alimenti ad elevato contenuto in proteine (ad esempio pollo, pesce, uova), vengono a mancare gli aminoacidi necessari a mantenere la muscolatura, e quindi la forza. D’altra parte vanno evitati alimenti ad alto contenuto di grassi, perché rendono dolorosa la sensazione di sazietà avvertita dal soggetto. Inoltre, chi assume questi farmaci ha spesso anche meno sete, con il rischio di disidratarsi; si raccomanda quindi di bere acqua a sufficienza, monitorandone la quantità assunta ogni giorno.
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I pazienti che hanno assunto farmaci GLP-1RA hanno mostrato un rischio maggiore per 19 condizioni, tra cui un aumento dell’11% per l’artrite e addirittura del 146% per la pancreatite, una grave infiammazione del pancreas. Altri effetti indesiderati frequenti sono stati nausea, vomito, dolori addominali, pressione bassa, così come un aumento dei casi di calcoli renali, diverticolite ed emorroidi.
A Chi si Può Prescrivere l'Ozempic?
In Italia semaglutide (Ozempic®) è rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN) solo per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico: a) come monoterapia, quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni; b) in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete. Per quanto riguarda l’obesità, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha recepito la valutazione positiva dell’Agenzia Europea dei Farmaci (EMA) per semaglutide, approvando il farmaco anche per questa ulteriore indicazione, ma per ora non ne è prevista la rimborsabilità dal SSN.
Le aziende produttrici di farmaci agonisti GLP-1R stanno adottando diversi nomi commerciali per lo stesso prodotto, in relazione all’indicazione terapeutica specifica (diabete di tipo 2 o obesità). Questo è anche il caso di semaglutide, in commercio col nome di Ozempic® per il trattamento del diabete di tipo 2 e col nome di Wegovy® (non ancora disponibile in Italia) per l’obesità. Per il controllo del diabete è sufficiente una dose non superiore a 1 mg per settimana di semaglutide (Ozempic®) per raggiungere il massimo effetto sulla glicemia, mentre per l’obesità serve raddoppiare la dose (2.4 mg per settimana) per perdere più di 10 kg di peso.
Liraglutide: Un'Altra Opzione Terapeutica
La liraglutide è un principio attivo incretino-mimetico utilizzato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 e nel trattamento dell'obesità e del sovrappeso. La liraglutide è proprio un agonista del recettore di GLP-1 a lunga durata d'azione; quindi, una volta assunta, vi si lega producendo lo stesso effetto che si produrrebbe se al recettore si legasse il substrato endogeno GLP-1 (la liraglutide ne mima l'azione: da qui il nome di "incretino-mimetici").
Grazie a questo meccanismo d'azione, la liraglutide determina il rilascio d'insulina dalle cellule beta del pancreas e sopprime la secrezione di glucagone, i cui livelli sono elevati nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 (concentrazioni più basse di glucagone determinano una riduzione dell'output epatico di glucosio). La liraglutide viene utilizzata nel trattamento dell'obesità e del sovrappeso in quanto capace di ridurre il peso corporeo e la massa grassa mediante meccanismi - tuttavia, non ancora ben definiti - che comportano la diminuzione dell'appetito, l'aumento delle sensazioni di pienezza e sazietà e, conseguentemente, la riduzione del desiderio di consumare cibo.
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Modalità di Somministrazione e Dosaggio
La liraglutide deve essere somministrata tramite iniezione sottocutanea nell'addome, nella parte alta della coscia o nella parte superiore del braccio. Per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, la dose iniziale di liraglutide abitualmente somministrata è di 0,6 mg al giorno per almeno una settimana. Dopodiché, il medico può decidere di incrementare la quantità di farmaco somministrato a 1,2 mg una volta al dì.
Nel trattamento di obesità e sovrappeso, la liraglutide può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo e bevande. La dose iniziale abitualmente raccomandata è di 0,6 mg di liraglutide una volta al dì per almeno una settimana. Per gli adolescenti dai 12 ai 18 anni di età la dose di liraglutide da somministrare deve essere aumentata gradualmente in maniera simile a quanto sopra riportato per i pazienti adulti. La dose deve essere aumentata fino al raggiungimento dei 3 mg di principio attivo al dì o al raggiungimento della dose massima tollerata.
Indipendentemente dall'indicazione per cui si utilizza la liraglutide, se ci si dimentica di prendere una dose e ci si accorge della dimenticanza entro 12 ore dal momento in cui solitamente ci si somministra il farmaco, la dose dimenticata va assunta appena possibile.
Considerazioni Importanti Prima di Assumere Semaglutide
Prima di assumere la Semaglutide, è fondamentale essere consapevoli di diversi aspetti:
- La semaglutide è un analogo dell’ormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1), una sostanza del nostro corpo che regola i livelli del glucosio, modula l’appetito e il sistema cardiovascolare.
- Seguire con attenzione le istruzioni fornite con il foglietto illustrativo.
- Semaglutide va iniettata per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio una volta alla settimana a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti.
- Quando semaglutide viene aggiunta alla terapia in atto con sulfanilurea o con insulina, è necessario considerare una riduzione della dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.
- Non esiste nessun antidoto specifico per il sovradosaggio di semaglutide. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei sintomi e dei segni clinici manifestati dal paziente.
Metformina: Un Farmaco Evergreen
La metformina è quasi sempre il primo farmaco con cui si inizia una terapia farmacologica orale nella persona con diabete tipo 2 (DT2), associata a un miglioramento del proprio stile di vita che contempli una dieta sana e la pratica regolare di un’attività fisica moderata. Questa raccomandazione è basata sull’efficacia, sicurezza e tollerabilità dimostrata dalla metformina in numerosi studi clinici. La terapia con metformina è raccomandabile sin dalla diagnosi di diabete e, quando ben tollerata, deve sempre accompagnare tutte le scelte terapeutiche successive, inclusa l’insulina.
La metformina rappresenta un farmaco evergreen, ancora attuale perché oltre a impedire molto bene l’aumento della glicemia (iperglicemia), - tra l’altro in questo senso è uno dei farmaci più efficaci in termini di riduzione dell’emoglobina glicata e senza il rischio di episodi di ipoglicemia -, svolge anche altri effetti extraglicemici. La metformina concorre a proteggere dal rischio cardiovascolare (che aumenta nel tempo se l’iperglicemia non viene mantenuta sotto controllo), favorisce la perdita di peso corporeo (soprattutto quando viene usata al dosaggio di 2-3 g al giorno) e - secondo numerosi studi, alcuni ancora in corso - ha un ruolo nel miglioramento della prognosi sul rischio di cancro come trattamento associato alla terapia antitumorale.