La cistinuria è una malattia genetica rara che si manifesta con la presenza di calcoli formati da un amminoacido - la cistina - nei reni, negli ureteri e nella vescica. Le persone che soffrono di cistinuria presentano un riassorbimento insufficiente di cistina nel sangue e il suo accumulo nell’urina. Ciò determina la formazione di cristalli di cistina che possono trasformarsi in calcoli a livello renale o vescicale.
I calcoli possono ostacolare il flusso di urina verso l’esterno causando ostruzioni che possono ridurre la capacità dei reni di eliminare le sostanze di rifiuto in essa contenute. I calcoli possono anche causare infezioni delle vie urinarie e dolore durante l’espulsione dell’urina (minzione).
La cistinuria si manifesta quando una persona eredita due geni mutati, uno da ciascun genitore, entrambi portatori sani della malattia. I portatori sani sono individui che posseggono un gene mutato e uno normale; due portatori sani trasmettono la malattia ai loro figli con una probabilità del 25% a ogni gravidanza.
L’incidenza della cistinuria è pressoché uguale in Europa e negli Stati Uniti ed è pari a circa un caso ogni 15.000-20.000 nati. La formazione del primo calcolo può verificarsi anche nei primi mesi di vita; in generale, il 90% delle persone sviluppa calcoli di cistina entro i venti anni di età, con un’età media pari a 15 anni.
I maschi sono colpiti in misura maggiore delle femmine e sviluppano, in media, un nuovo calcolo ogni 3 anni mentre le femmine uno ogni 5. Per avere informazioni sulla malattia, conoscere le procedure per ottenere l’esenzione, i centri clinici per l’accertamento (diagnosi) e la cura della Rete nazionale malattie rare e le Associazioni dei malati è possibile rivolgersi al Telefono Verde Malattie Rare (TVMR) 800.89.69.49.
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Fisiopatologia della Cistinuria
La cistinuria è dovuta all'incapacità di una parte del rene, il tubulo prossimale, di riassorbire un aminoacido, la cistina. Un inefficace riassorbimento determina la presenza di una notevole quantità di cistina con le urine che può, quindi, precipitare e formare i calcoli.
In questa malattia, insieme alla cistina, anche altri tre aminoacidi definiti dibasici (ornitina, arginina e lisina) vengono persi con le urine senza però che ne derivino ulteriori specifiche conseguenze clinicamente evidenti. La malattia ha una trasmissione ereditaria che si definisce autosomica recessiva.
Amminoacidi coinvolti nella cistinuria
- Cistina: è un amminoacido solforato ottenuto per reazione ossidativa di due molecole di cisteina. E' presente in molte proteine, delle quali influenza la struttura terziaria, ed è anche coinvolta nella formazione del glutine.
- Lisina: è un amminoacido essenziale. I suoi ruoli biologici sono molti: sintesi di L-carnitina, sintesi di collagene, precursore della niacina (vit. PP).
- Arginina: è un amminoacido essenziale nei bambini. Le sue funzioni sono di precursione della creatina, di detossificazione epatica dei gruppi azotati, di precursione dell'ossido nitrico.
- Ornitina: deriva dall'arginina ed è un prodotto fondamentale del ciclo dell'urea nel quale permette l'eliminazione dell'azoto in eccesso; è anche coinvolta nella sintesi proteica.
Diagnosi
La diagnosi si basa sulla dimostrazione di un'elevata presenza di cistina e aminoacidi dibasici nelle urine. NB. I cristalli di cistina presenti nella cistinuria grave possono essere scrutati anche nelle urine fresche non trattate in laboratorio, mentre per le forme meno importanti sono necessarie indagini qualitative (nitroprussito) e quantitative (mediante cromatografia su carta o su colonna).
La cistinuria è facilmente riconoscibile proprio grazie ai livelli di escrezione della cistina, che nel soggetto sano raggiungono circa 80mg/die, mentre nel cistinuremico subiscono un incremento quasi esponenziale.
Un problema è che molti test sulla cistina non distinguono in modo affidabile la cistina dai complessi tiolo-farmaco-cisteina solubili. In presenza di farmaci contenenti tioli non è possibile una stima accurata della concentrazione di cistina. Sulla base della variazione diurna dell’escrezione urinaria di cistina, è stato proposto l’uso di raccolte di urina separate di giorno e di notte.
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Le analisi di campioni separati di urine diurne e notturne possono essere usate per rivelare episodi di elevata supersaturazione di cistina non rilevata nei campioni di urine delle 24 ore. Tale procedura potrebbe essere utile per ottimizzare il trattamento di pazienti con cistinuria.
Calcoli di Cistina
In caso di cistinuria, i cristalli di cistina possono precipitare e dar luogo a calcoli renali che, nei casi più problematici, evolvono in CALCOLI A STAMPO RADIO VISIBILI e scrutabili mediante radiografia in bianco dell'addome.
Ricordiamo che i calcoli renali provocano soventemente OSTRUZIONE ed INFEZIONE delle vie urinarie ma, pur rappresentando la cistinuria solo l'1% di tutte le manifestazioni cliniche di calcoli renali, assume un'importanza più rilevante nell'insorgenza della calcolosi del bambino.
La classificazione dei calcoli di cistina in varietà ruvide e lisce è stata proposta come ausilio per la scelta del trattamento di questi calcoli difficili. La morfologia superficiale dei calcoli di cistina è correlata alla sua struttura interna, come si vede dalla tomografia computerizzata elicoidale (TC).
Trattamento della Calcolosi nella Cistinuria
La cistinuria è una malattia che può anche essere impegnativa per la presenza di calcoli recidivanti delle vie urinarie ma, se ben curata, non ha una cattiva prognosi. Nel trattamento di tutti i tipi di calcolosi renale è consigliato un consumo di acqua di 2-3 litri nelle 24 ore. L’acqua dovrebbe essere distribuita nel corso di tutta la giornata e anche nelle ore notturne, in caso di risveglio.
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Nel trattamento della cistinuria con relativi calcoli renali, il trattamento preventivo applicato con maggior successo consiste nell'iperidratazione e nell'alcalinizzazione delle urine, mentre per quanto riguarda la terapia farmacologica la molecola più recentemente studiata è la D-penicillamina.
Nei casi più gravi si consiglia di associare l'alcalinizzazione delle urine e l'iperidratazione alla terapia farmacologica, intraprendendo anche una terapia dietetica restrittiva verso gli amminoacidi METIONINA E CISTEINA.
Iperidratazione
Consiste nell'incrementare l'introito idrico giornaliero per aumentare maggiormente il plasma, favorendo la diuresi. Con questo accorgimento è possibile ridurre la cristallizzazione della cistina e la formazione dei cristalli. Ai pazienti si consiglia di svegliarsi di notte per bere acqua, oltre a all’assunzione di acqua durante il giorno (500 mL di acqua al momento di coricarsi e altri 300 mL durante la notte). Gli adulti con calcoli devono avere una produzione di urina target di almeno 3 L al giorno e meno di 200 mg di cistina/L di urina.
Alcalinizzazione delle urine
Alcalinizzare le urine è un processo di modificazione volontaria del pH del filtrato renale, quindi di quello ematico. La ricerca farmacologica ha sperimentato diversi principi attivi che consentono di ottenere variazioni del filtrato che variano da 5 ad 8,5 (dove il neutro è 7); tra queste molecole, le più utilizzate sono indubbiamente gli inibitori dell'anidrasi carbonica, i citrati ed i bicarbonati.
Se il pH delle urine è inferiore a 7, alcali di potassio in dosi di 10-20 mEq tre volte al giorno può essere utilizzato per aumentarlo. L’acetazolamide è risultata efficace nell’aumentare il pH urinario nei pazienti con formazione di calcoli di cistina che stavano già assumendo citrato di potassio.
Terapia dietetica restrittiva di metionina e cisteina
Nella quale è importante limitare o eliminare gli alimenti che contengono quantitativi eccezionali di metionina e/o di cisteina; tra questi: alga spirulina, proteine in polvere della soia, polvere d'uovo, parmigiano, noci, tonno, petto di pollo... e tutti gli altri alimenti fortemente proteici. Limitazione di alimenti contenenti metionina come arachidi, pistacchio, popcorn, broccoli, funghi, cavolfiori, avocado, germogli di fagioli, patate, spinaci, piselli verdi, tofu, fagioli neri e possono prevenire la formazione di cristalli di cistina.
Farmaci Chelanti della Cistina
Importante è il ricorso ai chelanti della cistina. Se la terapia conservativa non riesce a ridurre le concentrazioni di cistina urinaria a meno di 250 mg/L o i calcoli si ripresentano nonostante la terapia, la tiopronina è il passo successivo del trattamento.
La tiopronina rende la cistina più solubile permettendo la formazione di legami disulfurici tra il gruppo tiolico presente nella molecola e quello dell’aminoacido. Possiede inoltre azione fluidificante sul secreto bronchiale e ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della epatite cronica. Deve essere assunta a stomaco vuoto. L’effetto del farmaco è dose-dipendente.
Durante il trattamento a lungo termine (dose media 1.193 mg/die), i livelli di cistina urinaria sono stati mantenuti tra i 350 e i 560 mg al giorno, a livelli sottosaturi. La tiopronina ha prodotto remissione della formazione di calcoli nel 63-71% dei pazienti e ha ridotto il tasso di formazione di calcoli individuali nell’81-94%. Per i pazienti pediatrici, la dose iniziale raccomandata per peso >20 kg è di 15 mg/kg die.
Effetti collaterali (28-40%)= lesioni muco-cutanee (eruzioni lichenoidi, pemfigo), alterazioni nel gusto, neutropenia e piastrinopenia, disordini gastrointestinali (diarrea, vomito) ed epatici, proteinuria, casi descritti di glomerulonefrite membranosa e glomerulonefrite a lesioni minime.
Dieta e Calcoli Renali: Consigli Generali
Un'unica ed importante raccomandazione trova un consenso unanime da parte degli studi sulla calcolosi: per contrastare la formazione dei calcoli renali è di fondamentale importanza mantenere idratato l'organismo assumendo una congrua quantita’ di liquidi con la dieta e distribuendola nell’arco della giornata. Le indicazioni scientifiche consigliano il consumo di acqua pari a circa 2-3 litri al giorno, per permettere un volume urinario sia di 2 litri nell'arco delle 24 ore.
E' importante adattare l'apporto idrico al contesto ambientale. Il controllo visivo del colore dell'urina è un esame molto semplice che il paziente può effettuare per controllare il proprio stato di idratazione. Le urine non devono mai apparire troppo scure, perche’ aumenterebbe il rischio di formare calcoli renali.
Un obiettivo ragionevole è quello di mantenere la concentrazione di cistina al di sotto di 240 mg/L e il pH dell’urina a circa 7, al fine di mantenere la solubilità.
Consigli dietetici generali:
- Bere abbondanti quantità di acqua (preferibilmente 2 L al giorno), distribuendo il suo consumo nel corso di tutta la giornata per assicurare un volume urinario costantemente elevato.
- Seguire una dieta sana ed equilibrata, finalizzata soprattutto al rispetto del bilancio energetico. L’obesità e il sovrappeso, infatti, rappresentano due fattori di rischio non indifferenti per i calcoli renali quindi, in presenza di tali condizioni, è opportuno eliminare i chili in eccesso.
- Scegliere alimenti con un basso contenuto di grassi saturi, privilegiando quelli con un maggior tenore in grassi monoinsaturi (es. olio d’oliva) e polinsaturi.
- Cucinare senza grassi aggiunti, preferendo metodi di cottura semplici come a vapore, in microonde, sulla griglia o piastra, in pentola a pressione, etc.
- Frutta (circa due o tre frutti al giorno) preferibilmente con la buccia (se commestibile e ben lavata), poiché è la parte che apporta più fibre, vitamine, minerali e antiossidanti.
- Verdura cruda e cotta. La varietà nella scelta permette di introdurre correttamente tutti i sali minerali, le vitamine e gli antiossidanti necessari per l’organismo. La fibra contenuta nelle verdure permette di ridurre il senso di fame e controlla maggiormente l’assorbimento di zuccheri e grassi.
- Legumi (fagioli, ceci, piselli, fave, lenticchie, etc.), da consumare almeno due volte alla settimana.
- Formaggi, da consumare un paio di volte alla settimana come secondo piatto, freschi o stagionati come il Grana Padano DOP.
Alimenti da evitare o limitare:
- Bevande zuccherate e soft drink come acqua tonica, cola, aranciata, tè freddo, etc.
- Alimenti da fast food o junk food (es. hamburger con salse elaborate e bacon, crocchette di pollo fritte, crocchette di formaggio fuso fritte, etc.), in quanto questi alimenti possono contenere grassi idrogenati (trans) che, se consumati in eccesso, possono causare danni alla salute anche gravi.
- Sale. È buona regola ridurre quello aggiunto alle pietanze durante e dopo la loro cottura ed eliminare il consumo di alimenti che naturalmente ne contengono elevate quantità (alimenti in scatola o salamoia, dadi ed estratti di carne, salse tipo soia).
Altre raccomandazioni:
- Limitare o escludere dalla dieta i cibi ricchi di ossalati. L’ossalato si trova praticamente in tutti gli alimenti ma alcuni ne sono particolarmente ricchi, tra questi: spinaci, rabarbaro, bietola, barbabietole rosse, nocciole, tè, cioccolato, frutti di bosco.
- Impostare una dieta con un apporto calorico controllato e una riduzione del quantitativo di purine, contenute soprattutto in prodotti di origine animale. I cibi che ne contengono in elevate quantità fanno aumentare l’escrezione urinaria di acido urico e tendono a rendere le urine più acide, favorendone la precipitazione. Occorre limitare anche l’apporto di quota proteica studiando insieme allo specialista una dieta che non superi il quantitativo di 1gr/kg/die.
- Sono da evitare o da ridurre fortemente i frutti di mare, acciughe, sardine sott’olio, aringa, caviale, frattaglie, estratti e brodo di carne, cacciagione, carni rosse, dolcificanti e alcolici.
Iperossaluria e Calcoli Renali
L’iperossaluria è il più importante fattore di rischio per la calcolosi da ossalato di calcio (10 volte più dipendente dall’aumento dell’ossalato che del calcio). La nefropatia da ossalato da deposizione di cristalli di ossalato causa danno tubulo-interstiziale e fibrosi, insufficienza renale acuta e cronica.
Gestione dell'Iperossaluria Secondaria
Elevato introito idrico (2-3 litri di diuresi) e dieta povera di ossalato, di grassi con contenuto di calcio normale. Inoltre, supplementi di calcio per ridurre la disponibilità di ossalato intestinale e suo assorbimento.
Cause dell'Iperossaluria Secondaria
- Aumentato intake di ossalato o precursori
- Malassorbimento dei grassi
- Ridotta degradazione intestinale dell’ossalato da alterazioni del microbiota intestinale (da antibiotici)
- Basso uso di calcio nella dieta
- Aumentata permeabilità del colon (Clostridium difficile)
È stata associata ad aumentato introito di noci, the, rabarbaro, fungo Chaga, Carambola (star fruit), spinaci, frullati a base di verdura e frutta, spremute, dieta ipocalcica. Vitamina C, glicole etilenico, xilitolo, ossalato di naftidrofurile, metossifluorano sono tutti precursori dell’ossalato.
Calcoli di Fosfato di Calcio
I cristalli di fosfato di calcio invadono il tessuto renale. Il danno tissutale è peggiore nella brushite che nella dahlite. Il fosfato sostituisce l’ossalato quando l’urina è troppo alcalina. La dieta non è la causa di un pH delle urine più elevato. La dieta non è in grado di abbassare il pH in modo affidabile e non esistono nemmeno farmaci specifici per farlo.
Un CaP supersaturazione elevato e i calcoli di CaP richiedono un pH delle urine significativamente superiore a 6. Si è riusciti a documentare un livello di citrato nelle urine eccezionalmente basso nei soggetti che formano calcoli di CaP rispetto ai soggetti normali. il citrato di potassio non è un trattamento ideale contro i calcoli di CaP e per decenni abbiamo avuto bisogno di uno studio controllato per vedere se funziona o se peggiora la situazione.
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