La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia complessa che va ben oltre i soli polmoni. Già nel 2006, le linee guida GOLD sottolineavano la presenza di significativi effetti extrapolmonari e importanti comorbidità che contribuiscono alla gravità della malattia nei singoli pazienti.
Classificare una condizione morbosa come manifestazione sistemica (effetto extrapolmonare) o come comorbidità è spesso complesso, poiché le une sarebbero condizioni "complicanti" e le altre malattie "con-causali", ovvero che condividono i fattori di rischio.
Nella BPCO si assiste alla comparsa di diverse condizioni morbose extrapolmonari, con una prevalenza variabile ma significativa. Le comorbidità influenzano notevolmente il decorso della BPCO, indipendentemente dalla limitazione al flusso aereo, che è il connotato fisiopatologico di gravità della malattia. Clinicamente, non può più essere considerata confinata ai soli polmoni, ma una vera e propria malattia complessa.
Prognosi, morbilità, capacità funzionale, qualità di vita, ospedalizzazione, mortalità e costi dell’assistenza sanitaria ne risultano chiaramente condizionati, specialmente quando l’ostruzione delle vie aeree diventa più severa. In tutti gli stadi di gravità della BPCO, il rischio di mortalità aumenta con il numero di comorbidità contemporaneamente presenti.
Ma le comorbidità rappresentano semplicemente la coesistenza di alcune malattie, abituali, età-dipendenti, o sono patogeneticamente connesse alle alterazioni polmonari che caratterizzano la BPCO?
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Il Ruolo dell'Infiammazione e dello Stress Ossidativo
Nei polmoni, in risposta all’inalazione cronica di agenti nocivi, si verifica l'accumulo di diversi elementi cellulari con ruoli determinanti sia nell’immunità naturale, sia in quella acquisita. Un ruolo chiave nell'orchestrazione del processo infiammatorio cronico della BPCO è svolto dalle citochine, che reclutano, attivano e promuovono la sopravvivenza delle cellule.
Questi mediatori molecolari dell’infiammazione, sono sintetizzati e rilasciati dalle stesse cellule infiammatorie e strutturali e stabiliscono intricate correlazioni fra loro stessi e fra cellule produttrici e cellule bersaglio.
Ad aggravare notevolmente i danni dell’infiammazione cronica, si aggiunge poi il fenomeno dello stress ossidativo dovuto all’enorme sproporzione tra l’attività ossidante delle specie reattive dell’ossigeno - R.O.S. - (esogene, provenienti dagli agenti nocivi inalati ed endogene, prodotte dalle stesse cellule infiammatorie e strutturali) ed i meccanismi di difesa antiossidanti.
Citochine quali TNF-α, IL-1β, IL-6, TGF-β, leucociti attivati (neutrofili, linfociti, monociti), proteine della fase acuta (PCR), si riscontrano abitualmente nel plasma dei pazienti affetti da BPCO, a documentare la presenza di uno stato d’infiammazione sistemica cronica di basso grado.
Un'originale entità morbosa, la sindrome infiammatoria sistemica cronica, è stata proposta per stimolare la discussione intorno a questo punto di vista (Fabbri. The Lancet 2007). Essa è caratterizzata dalla presenza di almeno tre di sei componenti: età > 40 anni, fumo > 10 pacchetti/anno, sintomi di alterata funzione polmonare compatibile con BPCO, insufficienza cardiaca cronica, sindrome metabolica, livelli di PCR aumentati.
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Implicazioni Terapeutiche e Nuove Strategie
Le linee guida internazionali definiscono meticolosamente l’atteggiamento terapeutico per le singole malattie ma ignorano il fatto che la gran parte dei pazienti affetti da una malattia cronica presentano contemporaneamente svariate comorbidità. Questo si traduce in multipli, diversi regimi terapeutici che da una parte incrementano effetti indesiderati e collaterali per le interazioni farmacologiche, dall’altra riducono la compliance individuale alle cure.
Anche se le linee guida GOLD riconoscono alle comorbidità la possibilità di avere un importante impatto sulla prognosi, in tema di trattamento, in mancanza di validi presidi alternativi, suggeriscono: “…. I farmaci al momento in uso per la BPCO, broncodilatatori per via inalatoria (β-agonisti, anticolinergici) hanno modesta attività in tal senso.
L’attività antinfiammatoria dei cortisonici è peraltro ostacolata nella BPCO dall’instaurarsi di un meccanismo di resistenza; qualche effetto benefico sull’infiammazione polmonare è posseduto dalla Teofillina.
Le molecole più promettenti sono quelle che agendo su specifiche attività enzimatiche interferiscono nei percorsi della segnalazione intracellulare per la regolazione genica. Esempio di queste sono gli inibitori della Fosfodiestarasi4 (PDE4-inibitori), quale il Roflumilast, di recente introduzione nella pratica clinica, farmaco indicato nel fenotipo “riacutizzatore frequente” con BPCO in fase avanzata.
Un altro fronte sul quale si rivolgono gli studi è l’attenuazione della resistenza ai corticosteroidi per la quale oltre alle Sirtuine stesse si stanno sperimentando inibitori selettivi della PI3K-δ e Macrolidi non antibiotici.
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Poiché è dimostrato che l’inattività è causa di aumento significativo dei marker di infiammazione sistemica, la Riabilitazione Polmonare, se integrata con interventi sullo stile di vita, può acquisire la capacità di rivolgersi anche alle comorbidità associate.
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