La proteina fosfatasi 2A (PP2A) è una delle principali fosfatasi serina/treonina presenti nelle cellule eucariotiche e gioca un ruolo cruciale nella regolazione di numerosi processi cellulari, tra cui la crescita, la divisione e la morte cellulare. La sua attivazione e regolazione sono fondamentali per mantenere l’omeostasi cellulare e prevenire malattie come il cancro.
Cos'è la PP2A e Qual è la Sua Funzione?
La PP2A è una fosfatasi serina/treonina altamente conservata che rappresenta circa l’1% delle proteine totali nelle cellule eucariotiche. È composta da tre subunità: una subunità catalitica (C), una subunità strutturale (A) e una subunità regolatoria (B). La funzione principale della PP2A è de-fosforilare le proteine target, un processo essenziale per la regolazione di molte vie di segnalazione cellulare. Ad esempio, la PP2A è coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare, della trasduzione del segnale e della risposta allo stress.
Inoltre, la PP2A svolge un ruolo cruciale nella prevenzione della tumorigenesi. Studi hanno dimostrato che la disfunzione della PP2A è associata a numerosi tipi di cancro. Infine, la PP2A è coinvolta nella regolazione della morte cellulare programmata, o apoptosi.
Ruolo della PP2A nei Processi Cellulari
- Ciclo Cellulare: La PP2A gioca un ruolo fondamentale nella regolazione del ciclo cellulare. De-fosforilando specifiche proteine target, la PP2A può controllare la progressione attraverso le diverse fasi del ciclo cellulare.
- Trasduzione del Segnale: La PP2A è essenziale per la regolazione della trasduzione del segnale. Molti recettori di superficie cellulare, come i recettori tirosina chinasi, trasducono segnali attraverso la fosforilazione di proteine intracellulari.
- Risposta allo Stress Cellulare: La PP2A è anche coinvolta nella risposta allo stress cellulare. In condizioni di stress, come l’esposizione a radiazioni o agenti chimici tossici, la PP2A può modulare la risposta cellulare de-fosforilando specifici substrati.
- Apoptosi: La PP2A svolge un ruolo importante nella regolazione dell’apoptosi. La de-fosforilazione di proteine coinvolte nelle vie apoptotiche può determinare se una cellula sopravvive o muore in risposta a segnali apoptotici.
Meccanismi di Attivazione della PP2A
L’attivazione della PP2A può avvenire attraverso diversi meccanismi:
- Metilazione della Subunità Catalitica C: Questo processo è mediato dall’enzima leucine carboxyl methyltransferase-1 (LCMT-1), che aggiunge un gruppo metilico all’estremità C-terminale della subunità catalitica.
- Fosforilazione della Subunità Catalitica: La fosforilazione può avvenire su diversi residui amminoacidici della subunità C e può modulare l’attività enzimatica della PP2A.
- Interazione con Proteine Regolatorie: Diverse proteine, come la proteina SET e la proteina CIP2A, possono legarsi alla PP2A e modulare la sua attività.
- Modificazioni Post-Traduzionali: La PP2A può essere attivata da modificazioni post-traduzionali delle sue subunità. Ad esempio, l’acetilazione e l’ubiquitinazione possono influenzare la stabilità e l’attività della PP2A.
Metodologie per Attivare la PP2A in Laboratorio
L’attivazione della PP2A in laboratorio può essere ottenuta attraverso diverse metodologie:
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- Peptidi Mimetici: Uso di peptidi mimetici che possono legarsi alla subunità catalitica e promuovere la sua attivazione.
- Inibitori Specifici delle Proteine Inibitorie: Utilizzo di inibitori specifici delle proteine che normalmente inibiscono la PP2A, come la proteina SET. Bloccando l’attività di questi inibitori, è possibile aumentare l’attività della PP2A.
- Manipolazione Genetica: Utilizzo di tecnologie come CRISPR/Cas9 per modificare i geni che codificano per le subunità della PP2A o per le proteine regolatorie.
- Composti Chimici: Utilizzo di composti chimici che agiscono direttamente come attivatori della PP2A. Diversi composti sono stati identificati come attivatori della PP2A, tra cui alcuni derivati naturali e molecole sintetiche.
Inibitori e Attivatori della PP2A
Gli inibitori della PP2A sono molecole che possono legarsi alla proteina e ridurre la sua attività enzimatica. Tra i più noti vi sono la proteina SET e la proteina CIP2A. Gli attivatori della PP2A, al contrario, sono molecole che possono aumentare l’attività dell’enzima. Tra questi, il composto FTY720 (Fingolimod) è uno dei più studiati. Un altro attivatore della PP2A è il composto DT-061, che è stato identificato attraverso screening ad alta capacità. DT-061 si lega alla subunità regolatoria B56α della PP2A, stabilizzando il complesso e aumentando l’attività enzimatica. Infine, alcuni derivati naturali, come il cantharidin e l’endothall, sono stati identificati come inibitori della PP2A.
Applicazioni Cliniche Potenziali dell'Attivazione della PP2A
L’attivazione della PP2A ha potenziali applicazioni cliniche in diverse aree terapeutiche:
- Trattamento del Cancro: Una delle applicazioni più promettenti è il trattamento del cancro.
- Malattie Neurodegenerative: L’attivazione della PP2A potrebbe essere utile nel trattamento delle malattie neurodegenerative. Studi hanno dimostrato che la PP2A è coinvolta nella regolazione della fosforilazione della proteina tau, una proteina che si accumula nei cervelli dei pazienti con malattie come l’Alzheimer.
- Malattie Cardiovascolari: L’attivazione della PP2A potrebbe anche avere applicazioni nel trattamento delle malattie cardiovascolari. La PP2A è coinvolta nella regolazione della contrazione cardiaca e della risposta allo stress ossidativo.
- Malattie Infiammatorie: L’attivazione della PP2A potrebbe essere utile nel trattamento delle malattie infiammatorie. La PP2A è coinvolta nella regolazione della risposta infiammatoria attraverso la de-fosforilazione di proteine chiave nelle vie di segnalazione infiammatorie.
Nuove Strategie Terapeutiche: Dieta Ipoglicemica e Metformina
Una dieta che abbassi la glicemia insieme all’assunzione di metformina possono far “morire di fame” le cellule tumorali. È quanto emerge dai risultati di una ricerca italiana sostenuta dalla Fondazione AIRC e pubblicata sulla prestigiosa rivista Cancer Cell. Un gruppo di ricercatori coordinati dal dr. Saverio Minucci ha scoperto un inedito meccanismo molecolare in grado, se attivato, di far morire “di fame” le cellule tumorali.
I ricercatori hanno scoperto che una dieta che porti a un abbassamento della glicemia, associata alla somministrazione di metformina, innesca una reazione a catena che, coinvolgendo la proteina PP2A, porta alla morte delle cellule tumorali. La metformina è un farmaco ben noto e ampiamente utilizzato contro il diabete di tipo 2.
Saverio Minucci spiega: “Abbiamo pensato di agire sul metabolismo, che rappresenta una delle differenze chiave fra la cellula cancerosa e quella sana, mirando al fenomeno della ‘plasticità metabolica’, vale a dire la strategia con cui la cellula cancerosa si adatta, passando dalla glicolisi alla fosforilazione ossidativa e viceversa, in condizioni di mancanza di nutrimento. Nel nostro studio, riducendo il tasso glicemico con la dieta e somministrando metformina, abbiamo inibito la plasticità metabolica e abbiamo fatto morire le cellule tumorali. Ma siamo andati oltre, scandagliando il meccanismo dell'effetto sinergico di dieta e metformina. Grazie a una dettagliata analisi funzionale a livello molecolare, abbiamo scoperto che ciò che fa morire la cellula tumorale è l'attivazione della proteina PP2A e del suo circuito molecolare."
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Valorizzazione della Ricerca: Il Caso dell'Università di Padova
Una nuova molecola, scoperta grazie a una collaborazione tra i Dipartimenti di Scienze del Farmaco, di Medicina molecolare e di Medicina dell’Università di Padova, è in grado di agire selettivamente sul bersaglio tumorale attraverso un meccanismo d’azione innovativo, ossia andando a “risvegliare” un naturale meccanismo di difesa che si trova ad essere silenziato nella cellula cancerosa, ripristinando così il fisiologico ciclo di vita e morte cellulare.
Questo meccanismo ha per protagonista la Proteina Fosfatasi 2A (PP2A), un naturale regolatore del ciclo cellulare, che si trova ad essere “spenta” nelle cellule tumorali a causa del legame con una piccola proteina (SET). PP2A può essere però riattivata usando una piccola molecola, sintetizzata dai ricercatori e brevettata dall’Università di Padova, capace di dissociare il complesso “inattivo” PP2A-SET, così neutralizzando il danno tissutale. Una volta riattivata, PP2A va a ripristinare la naturale mortalità nelle cellule tumorali, altrimenti caratterizzate da una crescita sregolata, ed a ridurre lo stato infiammatorio.
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