La speranza di poter curare l’obesità attraverso un farmaco cresce grazie a un antidiabetico «tuttofare», semaglutide, in grado di determinare una riduzione fino al 20 per cento del peso corporeo di partenza. Questo risultato non è mai stato raggiunto dalle altre molecole utilizzate nella lotta ai chili di troppo ed è stato osservato soltanto in pazienti sottoposti a un intervento di chirurgia bariatrica, a cui oggi si ricorre anche per risolvere le complicanze indotte dall'obesità.
I ricercatori considerano questo farmaco un «game changer», un punto di svolta nella cura dell'obesità. Da qui la speranza degli studiosi, che hanno testato il farmaco in quasi duemila persone obese.
Lo Studio Clinico su Semaglutide
Allo studio hanno preso parte 1.961 adulti in sovrappeso o obesi provenienti da 16 diversi Paesi sparsi in tutti i continenti. Era necessario che il loro indice di massa corporea (BMI) fosse uguale o superiore a 30 (i dati medi finali riferiscono un peso di 105 chili e un BMI di 38) e che nessuno fosse già ammalato di diabete. Questo aspetto era essenziale sia per evitare di intervenire su pazienti che presentavano già una delle conseguenze dell’obesità e sia per utilizzare semaglutide al di fuori di quelle che sono le attuali indicazioni terapeutiche (è utilizzato per aumentare la produzione di insulina).
Partendo da questi presupposti, i ricercatori hanno suddiviso i pazienti in due gruppi con l'obiettivo di verificare l’efficacia di un’iniezione settimanale di semaglutide (abbinata a un intervento sullo stile di vita) rispetto al placebo nella perdita di peso. La sperimentazione è andata avanti per 16 mesi, al termine dei quali i medici hanno osservato una perdita (media) di oltre 15 chili e di 5.5 punti di BMI nei pazienti trattati farmacologicamente. Nel complesso, oltre 1 paziente su 3 (35 per cento) in trattamento con semaglutide ha visto calare il proprio peso almeno di un quinto (20 per cento), un traguardo mai raggiunto dagli altri farmaci autorizzati per il trattamento dell’obesità.
Luca Busetto, professore associato di medicina interna all’Università di Padova e presidente eletto della Società Italiana dell’Obesità, ha spiegato che finora, con la terapia farmacologica, non sono mai riusciti a determinare un dimagrimento superiore al 10 per cento del peso di partenza. Questo risultato senza precedenti è stato accompagnato dalla riduzione di diversi fattori di rischio: dalla misura della circonferenza addominale ai livelli di zuccheri e grassi nel sangue, oltre che della pressione sanguigna. Complessivamente, i pazienti hanno riportato un miglioramento della qualità della vita proporzionale alla riduzione del peso corporeo.
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Meccanismo d'Azione di Semaglutide
Oltre a stimolare la produzione di insulina da parte del pancreas, così da accelerare il metabolismo dei carboidrati dopo i pasti, semaglutide agirebbe sui centri ipotalamici della fame e della sazietà. Rachel Batterham, a capo del centro per la ricerca e il trattamento dell’obesità dell’University College di Londra e tra gli autori dello studio, ha precisato che per la prima volta le persone obese possono raggiungere un risultato finora possibile ricorrendo alla chirurgia bariatrica.
Semaglutide: un analogo del GLP-1
Semaglutide è un analogo del GLP-1, con un’omologia di sequenza del 94% rispetto al GLP-1 umano. Il GLP-1 è un ormone fisiologico che svolge molteplici azioni nella regolazione del glucosio e dell’appetito, nonché nel sistema cardiovascolare. Semaglutide riduce la glicemia in modo glucosio-dipendente, stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone quando la glicemia è elevata.
Semaglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante un ridotto introito calorico grazie a una diminuzione generale dell’appetito. Inoltre, riduce la preferenza per gli alimenti ad alto contenuto di grassi.
Indicazioni Terapeutiche di Semaglutide
- Semaglutide è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico come monoterapia quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni oppure in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.
- Semaglutide aiuta l’organismo a ridurre i livelli di zucchero nel sangue quando questi risultano troppo elevati a causa del diabete; può inoltre aiutare a prevenire malattie cardiache.
Semaglutide riduce le glicemie a digiuno e post-prandiali. Il trattamento con semaglutide ha dimostrato riduzioni prolungate e clinicamente significative dei livelli di emoglobina glicata e del peso corporeo quando confrontato con placebo e con altri farmaci utilizzati nella cura del diabete (sitagliptin, insulina glargine, exenatide a lento rilascio e dulaglutide). Si sono osservate riduzioni significative della pressione arteriosa sistolica quando semaglutide iniettivo è stato utilizzato in associazione ad antidiabetici orali o insulina basale.
Dosaggio e Somministrazione
La dose iniziale è una compressa da 3 mg una volta al giorno per un mese; dopo un mese, il medico aumenterà la dose a 7 mg una volta al giorno; la dose potrà essere eventualmente aumentata a 14 mg una volta al giorno se con la dose da 7 mg non saranno raggiunti gli obiettivi terapeutici.
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È preferibile assumere la compressa al mattino a stomaco vuoto con un sorso d’acqua; la compressa non è divisibile. Dopo avere assunto la compressa è necessario attendere almeno 30 minuti prima del primo pasto o prima di prendere altri medicinali orali. È probabile che compaia nausea.
Efficacia di Semaglutide nella Gestione del Peso
L’efficacia e la sicurezza di semaglutide per la gestione del peso in associazione a un ridotto apporto calorico e a un aumento dell’attività fisica sono state valutate in quattro studi di fase IIIa in doppio cieco della durata di 68 settimane, randomizzati e controllati con placebo (trial STEP 1-4), che hanno arruolato un totale di 4.684 pazienti. Mediamente, il trattamento con semaglutide ha dimostrato una perdita di peso del 15%. L’efficacia è stata dimostrata indipendentemente da età, sesso, razza, etnia, peso corporeo basale, BMI, presenza di diabete di tipo 2 e livello di funzionalità renale.
Secondo quanto rilevato da uno studio pubblicato nel 2022 sulla rivista Diabetes, Obesity and Metabolism, entro un anno dopo la sospensione di semaglutide sottocute 2,4 mg una volta alla settimana e dell’intervento sullo stile di vita (fase di estensione a lungo termine del trial SPEP-1, 68 settimane di trattamento), i partecipanti hanno riguadagnato i due terzi della loro precedente perdita di peso, con cambiamenti simili nelle variabili cardiometaboliche.
Effetti Collaterali
Nella gestione del peso semaglutide comporta principalmente effetti avversi di natura gastrointestinale. Durante il periodo di sperimentazione di 68 settimane si sono verificati nausea nel 43,9% dei pazienti, diarrea nel 29,7% e vomito nel 24,5%. La maggior parte degli eventi è stata di severità da lieve a moderata e di breve durata. Si è verificata stipsi nel 24,2% dei pazienti, di entità da lieve a moderata.
Nei pazienti trattati con semaglutide, la durata mediana della nausea è stata di 8 giorni, del vomito 2 giorni, della diarrea 3 giorni e della stipsi 47 giorni.
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Liraglutide: un'altra opzione terapeutica
La liraglutide è un principio attivo incretino-mimetico utilizzato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 e nel trattamento dell'obesità e del sovrappeso. Quando la liraglutide viene somministrata per contrastare obesità e sovrappeso, la sua assunzione deve essere continuata solo se si perde almeno il 5% del proprio peso corporeo dopo 12 settimane con un dosaggio giornaliero di 3 mg/die. In questi casi, l'uso della liraglutide può essere continuato solo se il paziente ha perso almeno il 4% del proprio IMC dopo 12 settimane con un dosaggio di 3 mg al giorno o con la dose massima tollerata.
La liraglutide viene utilizzata nel trattamento dell'obesità e del sovrappeso in quanto capace di ridurre il peso corporeo e la massa grassa mediante meccanismi che comportano la diminuzione dell'appetito, l'aumento delle sensazioni di pienezza e sazietà e, conseguentemente, la riduzione del desiderio di consumare cibo.
La dose iniziale di liraglutide abitualmente somministrata è di 0,6 mg al giorno per almeno una settimana. Dopodiché, il medico può decidere di incrementare la quantità di farmaco somministrato a 1,2 mg una volta al dì. Nel trattamento di obesità e sovrappeso, la liraglutide può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo e bevande. La dose iniziale abitualmente raccomandata è di 0,6 mg di liraglutide una volta al dì per almeno una settimana. Per gli adolescenti dai 12 ai 18 anni di età la dose di liraglutide da somministrare deve essere aumentata gradualmente in maniera simile a quanto sopra riportato per i pazienti adulti. La dose deve essere aumentata fino al raggiungimento dei 3 mg di principio attivo al dì o al raggiungimento della dose massima tollerata.
Alternative alla Metformina
La metformina è unica nella sua azione e non ha alternative simili per azioni se non tollerata. Si chiama Ozempic, nome commerciale della semaglutide sviluppata dall'azienda farmaceutica danese Novo Nordisk, e da qualche tempo è finito alla ribalta sui social, e non solo, come medicinale “miracoloso” per perdere chili di troppo.
L’Ozempic fa parte della famiglia degli Agonisti GLP-1, farmaci che mimano l’azione di un ormone naturale, il “glucagon-like peptide-1” (indicato con la sigla GLP-1). Questi farmaci nascono con un impiego specifico: il trattamento del diabete di tipo 2. Il loro meccanismo d’azione prevede infatti un aumento della produzione di insulina, l’ormone che abbassa il livello di zucchero nel sangue. Inoltre questi farmaci riducono la secrezione di glucagone, l’ormone che aumenta la glicogenolisi, cioè il rilascio di carboidrati che sono immagazzinati nel fegato. Permettono così di tenere sotto controllo la glicemia.
L’impiego di questi farmaci anti-diabete anche per la perdita di peso nasce dal fatto che essi, imitando il comportamento dell’ormone GLP-1, hanno inoltre la capacità di rallentare lo svuotamento gastrico in seguito all’assunzione di cibo e ridurre l’appetito mediante l’invio di segnali di sazietà al cervello. Una volta assunti dai pazienti, vanno ad occupare i recettori di GLP-1 in alcune aree del cervello che regolano i nostri comportamenti alimentari, inducendoci a smettere di mangiare e stimolando una sorta di rifiuto verso i cibi ultra processati, quelli che più fanno ingrassare.
Agonisti GLP-1R
Si tratta di farmaci, chiamati “agonisti del recettore per l’ormone GLP-1 (o agonisti GLP-1R)", che aiutano i soggetti sovrappeso/obesi a perdere tra il 15% e il 20% del loro peso corporeo, e a ridurre il rischio di problemi cardiaci. Il più popolare è semaglutide (Ozempic), ma ce ne sono altri quali, dulaglutide, lixisenatide, liraglutide, exenatide, e tirzepatide.
Gli agonisti GLP-1R sono disponibili in formulazione iniettabile per via sottocutanea ad intervalli settimanali, ad eccezione di semaglutide, per il quale esiste anche la possibilità della somministrazione per via orale.
Gli agonisti GLP-1R sono stati utilizzati con successo nelle fasi precoci del diabete di tipo 1, ma con un effetto sul controllo della glicemia che si attenua dopo mesi di trattamento. Sono altresì raccomandati per il controllo della glicemia in pazienti con diabete di tipo 2, anche prima di iniziare la terapia con insulina, perché il rischio di episodi di ipoglicemia è molto limitato, oltre che per l’effetto di riduzione del peso corporeo, che è spesso elevato in questi pazienti.
Sin dal 2016 molti studi clinici hanno dimostrato che gli agonisti GLP-1R possono prevenire eventi cardiovascolari importanti, come l’infarto acuto del miocardio o l’ictus, e la mortalità associata. In particolare, uno studio recente in più di 17,000 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica e in sovrappeso o obesi, ha dimostrato che semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ictus, fatali e non-fatali) rispetto a chi ha ricevuto placebo (una formulazione visivamente simile a semaglutide, ma senza contenere il farmaco).
Dagli studi preclinici emerge la possibilità che gli agonisti GLP-1R abbiano anche altri effetti terapeutici oltre a quelli su diabete, malattie cardiovascolari e renali. Sembra ad esempio che abbiano un effetto neuroprotettivo nella malattia di Parkinson e in quella di Alzheimer.
Tuttavia, servono conferme a queste osservazioni. Per molti pazienti obesi e a rischio elevato di malattie cardiovascolari, diabete e malattie renali, probabilmente i benefici superano i rischi, almeno a breve termine.
Quando una persona perde molto peso in breve tempo, come capita con semaglutide e gli altri agonisti GLP-1R, si perde non solo grasso, ma anche la massa muscolare magra, in quanto introducendo meno alimenti ad elevato contenuto in proteine (ad esempio pollo, pesce, uova), vengono a mancare gli aminoacidi necessari a mantenere la muscolatura, e quindi la forza. D’altra parte vanno evitati alimenti ad alto contenuto di grassi, perché rendono dolorosa la sensazione di sazietà avvertita dal soggetto. Inoltre, chi assume questi farmaci ha spesso anche meno sete, con il rischio di disidratarsi; si raccomanda quindi di bere acqua a sufficienza, monitorandone la quantità assunta ogni giorno.
Cosa dice il primo grande studio sull'Ozempic sugli effetti nel lungo periodo
A gennaio 2025 sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Medicine i risultati del primo grande studio sugli effetti di un uso prolungato dei farmaci cosiddetti “agonisti del recettore per l’ormone GLP-1”, o GLP-1RA, di cui il più famoso è l'Ozempic.
La ricerca è stata condotta su oltre 17.000 persone in sovrappeso o obese, senza diabete ma ad alto rischio cardiovascolare. I risultati hanno confermato che Ozempic non solo favorisce un dimagrimento significativo, ma riduce il rischio di eventi cardiovascolari gravi, anche tra chi non soffre di diabete.
In particolare, è emerso che i pazienti trattati con Ozempic e altri agonisti del recettore GLP-1 hanno una minore probabilità di sviluppare 42 diverse patologie, tra cui insufficienza renale cronica, ictus, problemi di coagulazione e malattie cardiache. Inoltre, il trattamento sembra ridurre il rischio di Alzheimer del 12%, di schizofrenia e altri disturbi psicotici del 18%, infezioni batteriche e dipendenze.
Tuttavia, lo studio ha anche evidenziato alcuni rischi e possibili effetti collaterali da non sottovalutare, alcuni dei quali già evidenziati in precedenza: i pazienti che hanno assunto farmaci GLP-1RA hanno mostrato un rischio maggiore per 19 condizioni, tra cui un aumento dell’11% per l’artrite e addirittura del 146% per la pancreatite, una grave infiammazione del pancreas. Altri effetti indesiderati frequenti sono stati nausea, vomito, dolori addominali, pressione bassa, così come un aumento dei casi di calcoli renali, diverticolite ed emorroidi.
Gli autori sottolineano che, pur trattandosi di risultati incoraggianti che segnano un passo avanti importante nella lotta all’obesità e alle sue complicanze, è necessario continuare a monitorare la sicurezza a lungo termine di questi farmaci.
A chi si può prescrivere l’Ozempic?
In Italia semaglutide (Ozempic®) è rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN) solo per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico: a) come monoterapia, quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni; b) in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.
Per quanto riguarda l’obesità, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha recepito la valutazione positiva dell’Agenzia Europea dei Farmaci (EMA) per semaglutide, approvando il farmaco anche per questa ulteriore indicazione, ma per ora non ne è prevista la rimborsabilità dal SSN. In sintesi, in Italia semaglutide ha l’indicazione anche per il trattamento dell’obesità, ma comunque solo a pagamento.
Le aziende produttrici di farmaci agonisti GLP-1R stanno adottando diversi nomi commerciali per lo stesso prodotto, in relazione all’indicazione terapeutica specifica (diabete di tipo 2 o obesità). Questo è anche il caso di semaglutide, in commercio col nome di Ozempic® per il trattamento del diabete di tipo 2 e col nome di Wegovy® (non ancora disponibile in Italia) per l’obesità.
Per il controllo del diabete è sufficiente una dose non superiore a 1 mg per settimana di semaglutide (Ozempic®) per raggiungere il massimo effetto sulla glicemia, mentre per l’obesità serve raddoppiare la dose (2.4 mg per settimana) per perdere più di 10 kg di peso. Visto il numero crescente di soggetti obesi, l’alto dosaggio necessario per ottenere anche solo una riduzione minima di peso, e i costi elevati del farmaco, si comprende come il SSN non possa per ora rimborsare la prescrizione di semaglutide per questi pazienti.
La corsa all’uso di semaglutide da parte di chi è obeso o semplicemente in sovrappeso (nonostante i costi e la ripresa di peso alla sospensione del trattamento), attualmente mette a rischio la disponibilità di Ozempic® per la popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 per cui il farmaco è indicato e rimborsabile dal SSN.
Obesità
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce un individuo obeso secondo un parametro noto come “indice di massa corporea” (IMC), che si ottiene dividendo il peso corporeo (in kg) per il quadrato dell’altezza (m2). Secondo questa definizione un soggetto è obeso quando IMC è uguale o superiore a 30.0 kg/m2, mentre è sovrappeso quando IMC è compreso tra 25.0 e 29.9 kg/m2. L’obesità è considerata grave quando il peso corporeo supera del 60% quello ideale, cioè di circa 40 kg quello ideale.
Si stima che nel mondo più di 770 milioni di adulti siano obesi, e la previsione per il 2030 è che il numero supererà il miliardo di individui. Si tratta di un problema enorme visto che l’obesità si associa al diabete di tipo 2 (quello che un tempo si definiva diabete dell’adulto) e, di conseguenza, alle sue complicanze renali, cardiovascolari e neurologiche.
Tabella Comparativa: Semaglutide vs. Liraglutide
| Caratteristica | Semaglutide | Liraglutide |
|---|---|---|
| Classe Farmacologica | Analogo del GLP-1 | Agonista del recettore GLP-1 |
| Indicazioni | Diabete di tipo 2, Obesità | Diabete di tipo 2, Obesità e Sovrappeso |
| Meccanismo d'Azione | Stimola insulina, riduce glucagone, sopprime appetito | Rilascia insulina, sopprime glucagone, riduce appetito |
| Via di Somministrazione | Orale, Iniettabile (sottocutanea) | Iniettabile (sottocutanea) |
| Dosaggio Iniziale (Obesità) | 3 mg al giorno (orale), 0.25 mg a settimana (iniettabile) | 0.6 mg al giorno (iniettabile) |
| Effetti Collaterali Comuni | Nausea, diarrea, vomito, stipsi | Nausea, vomito, diarrea, stipsi |