Le malattie metaboliche ereditarie sono un gruppo di patologie genetiche rare che influenzano il metabolismo del corpo umano. Tra queste, un ruolo importante è rivestito dai difetti dell'ossidazione degli acidi grassi, substrati energetici fondamentali per l'organismo.
Metabolismo degli Acidi Grassi e Proteina Trifunzionale
Gli acidi grassi rappresentano uno dei principali substrati energetici per l'organismo. Il ciclo della carnitina è costituito da una fase citoplasmatica e da una mitocondriale. Le tre tappe successive sono mediate dalla acil-CoA idratasi, dalla 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi e dalla 3-chetoacil-CoA tiolasi. Questi tre funzioni vengono svolte da un complesso multienzimatico chiamato proteina trifunzionale.
La sintesi dei corpi chetonici rappresenta la fase terminale del metabolismo ossidativo degli acidi grassi. I corpi chetonici così formatisi vengono trasportati in circolo ed utilizzati in periferia, soprattutto dal sistema nervoso, come substrato energetico.
Cause del Deficit di Proteina Trifunzionale
Il deficit di proteina trifunzionale è una malattia genetica rara causata da mutazioni nel gene che codifica per questo enzima. Queste mutazioni compromettono la capacità dell'enzima di svolgere le sue funzioni metaboliche, portando a un accumulo di acidi grassi a catena lunga e media non metabolizzati.
Sintomi
I sintomi si manifestano soprattutto a digiuno o dopo uno sforzo fisico intenso e prolungato.
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- Il deficit di CPT 1 esordisce generalmente nei primi mesi di vita con un quadro di grave insufficienza epatica con ipoglicemia ipochetotica, in alcuni casi, associata ad acidosi renale.
- Il deficit di carnitina-acilcarnitina translocasi rappresenta il difetto dell'ossidazione degli acidi grassi a prognosi più infausta: i pazienti manifestano fin dai primi giorni di vita una epatopatia con ipoglicemia ipochetotica associata ad iperammoniemia persistente.
- Sono anche stati descritti casi di morte improvvisa del lattante (SIDS).
- Inoltre, nelle gestanti eterozigoti con feti affetti, è stata osservata una sindrome da insufficienza epatica acuta con steatosi d'organo.
Diagnosi
L'analisi dei metaboliti è basata sugli acidi organici (urinari e plasmatici) e sul dosaggio della carnitina plasmatica in combinazione con lo studio dei vari componenti della frazione esterificata (acilcarnitine). Nei difetti del ciclo della beta ossidazione lo studio degli acidi organici è estremamente utile con riscontro di profili specifici per le diverse malattie. Nei difetti della proteina trifunzionale oltre ai classici acidi dicarbossilici (adipico, suberico e sebacico) sono presenti acidi mono- e dicarbossilici a catena lunga e media idrossilati in posizione 3.
Con l'eccezione del deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena corta, il livello dei corpi chetonici è ridotto, soprattutto se in concomitanza di una ipoglicemia.
Gli studi funzionali in vivo si basano sul test da digiuno, eventualmente in combinazione con un carico orale di acidi grassi (a catena media o lunga). In questi pazienti si osserva di solito, in condizioni di digiuno prolungato, una ipoglicemia con ridotta o assente produzione di corpi chetonici, il livello degli acidi grassi liberi (NEFA) risulta invece aumentato.
Gli studi funzionali in vitro comprendono la valutazione della capacità ossidativa delle cellule per substrati specifici; si effettuano su linfociti o fibroblasti utilizzando come substrati acidi grassi marcati di differente lunghezza.
Le indagini enzimatiche sono indispensabili per la conferma diagnostica dei vari difetti biochimici, vengono generalmente svolti su fibroblasti o su linfoblasti. Dal punto di vista tecnico, per lo studio dell'attività delle differenti acil-CoA deidrogenasi è preferibile il metodo basato sulla riduzione dell'ETF rispetto ad altri che utilizzano substrati non naturali.
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Diagnosi Differenziale
La diagnosi differenziale dei difetti di ossidazione degli acidi grassi va fatta rispetto a numerose cause morbose sia primitive (congenite) che secondarie. Fra le prime vanno ricordate le acidurie organiche, le iperammoniemie primitive, le glicogenosi, le ipoglicemie soprattutto se ipochetotiche (iperinsulinismi), alcune miopatie e cardiomiopatie genetiche (metaboliche e strutturali), ecc.
Fra le forme morbose congenite che entrano in diagnosi differenziale con il difetto di ETF deidrogenasi o MADD, rientrano alcune rare malattie neuromuscolari, la sindrome Brown-Vialetto-Van Laere e la sindrome Fazio-Londe, causate da mutazioni in un trasportatore della riboflavina, che presentano un profilo di acilcarnitine e acidi organici sovrapponibile.
Trattamento
In tutti i pazienti che presentano quadri clinici acuti con grave ipoglicemia ipochetotica (sindromi simil-Reye) o mioglobinuria il trattamento è mirato ad arrestare il catabolismo lipidico endogeno responsabile del quadro di scompenso.
Nei casi in cui sia presente una carenza di Carnitina, primitiva o secondaria, è inoltre indicato il trattamento sostitutivo sempre per via endovenosa.
La dietoterapia può prevedere l'uso, come in alcune forme di glicogenosi, dell'amido di mais crudo e, nei difetti a carico del metabolismo degli acidi grassi a catena lunga, l'impiego di trigliceridi a catena media (MCT).
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Nel deficit di proteina trifunzionale l'aggiunta di acido decosaexanoico (DHA), un acido grasso polinsaturo estratto dal fegato di merluzzo, sembra efficace nella terapia e prevenzione della neuropatia e della retinopatia.
Nel deficit primario di carnitina la dose di carnitina può arrivare ai 3-5 grammi al giorno mentre, nelle altre patologie che causano un difetto secondario, il dosaggio raccomandato è di circa 100 mg/kg.
L'obiettivo primario del trattamento è quello di impedire e prevenire gli episodi di scompenso metabolico.