L'epilessia, una condizione neurologica caratterizzata da crisi ricorrenti e imprevedibili, colpisce una parte significativa della popolazione. Più che di epilessia, si preferisce parlare di sindromi epilettiche, data l’ampia varietà di segni e sintomi clinici con cui vengono contraddistinte e classificate.
La farmacoterapia a base di farmaci definiti antiepilettici (Anti Epileptic Drugs, AED), rappresenta la prima strategia di trattamento delle sindromi epilettiche (tra le quali sono ricomprese, per esempio, le assenze, le crisi tonico-cloniche generalizzate, il grande male epilettico, etc.). Nonostante gli AED si rivelino per la maggior parte dei casi efficaci nell’arginare il ripresentarsi di questi disturbi neurologici, approssimativamente il 30% dei pazienti si dimostra refrattario ad essi.
Ciò rende quindi necessaria la ricerca di approcci alternativi in grado di controllare, se non addirittura estinguere, le crisi convulsive. Tra i vari trattamenti alternativi, la dieta chetogenica (Ketogenic Diet, KD) si sta rivelando uno strumento di supporto nel trattamento di varie forme di epilessia refrattaria.
Origini e Storia della Dieta Chetogenica
Le prime osservazioni sono correlate agli studi di Hugh Conklin, un ricercatore che descrisse l’epilessia come la diretta conseguenza di un’intossicazione del Sistema Nervoso Centrale (SNC) causata da sostanze provenienti dall’intestino. Conklin sottopose i suoi pazienti ad una dieta a base di sola acqua (la cosiddetta Water Therapy), e notò che il digiuno comportava un effetto anticonvulsivante.
Negli anni ’20 la KD, volta principalmente a replicare lo stato di digiuno nei pazienti aumentando la concentrazione ematica di corpi chetonici, cominciò a essere utilizzata soprattutto nel trattamento dell’epilessia refrattaria nei bambini, ma con l’avvento dei primi AED fu presto accantonata.
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Solamente intorno al 1990 riprese a riaffiorare l’interesse per questo particolare approccio terapeutico nutrizionale; al giorno d’oggi, la KD rappresenta l’extrema ratio per poter gestire le epilessie difficult-to-treat farmacoresistenti, ma anche altri disordini neurologici, come ad esempio alcuni tipi di emicrania.
Che Cos'è la Dieta Chetogenica?
Per KD si intende una particolare tipologia di dietoterapia volta ad incrementare nell’organismo la produzione dei corpi chetonici (acetone, acido acetoacetico e acido β-idrossibutirrico), composti di natura acida normalmente presenti nel sangue in piccole quantità, e sintetizzati dall’epatocita in caso di eccesso di acetil Co-A.
Essa è caratterizzata da una parte dall’assunzione di cospicue quantità di lipidi (generalmente acidi grassi a catena medio-lunga) e proteine, dall’altra da un ridotto introito di carboidrati, accompagnato da restrizione di liquidi e calorie; il rapporto lipidi: proteine - glucidi generalmente è pari a 4:1, ovvero per ogni 4 grammi di lipidi, si assume 1 grammo di carboidrati e proteine combinati.
È proprio il basso contenuto di zuccheri, associato al contenuto elevato di grassi assunti con questa tipologia di dieta, ad innescare nell’organismo la formazione di corpi chetonici, impiegati, in particolar modo dall’encefalo, come principale fonte di energia, in assenza o in caso di scarsa disponibilità del primo “combustibile”, rappresentato appunto dai carboidrati.
Meccanismi d'Azione della Dieta Chetogenica
Sebbene diversi studi abbiano dimostrato l’efficacia clinica della KD, i meccanismi che ne evidenziano gli effetti antiepilettici sono stati compresi soltanto parzialmente. Molte teorie sono concordi nell’affermare che il principale meccanismo con cui agisce la KD si basa su una modifica del ciclo degli acidi tricarbossilici, finalizzata all’aumento della sintesi di acido-γ-amminobutirrico (GABA) nel cervello, alla limitazione nella formazione di radicali dell’ossigeno e alla riduzione dell’apporto di glucosio a livello neuronale: in tal modo, i neuroni hanno a disposizione minor “carburante” per raggiungere la soglia epilettogena ed innescare quindi le crisi convulsive.
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L’iperpolarizzazione neuronale che consegue a questa serie di meccanismi stabilizzerebbe la funzionalità sinaptica ed incrementerebbe la resistenza alle crisi epilettiche a livello dell’intero encefalo. Molti studi clinici tentano di associare metaboliti o neurotrasmettitori/modulatori mobilitati dalla KD al successo della terapia.
I corpi chetonici, come il β-idrossibutirrato (BHB), l’acetoacetato e l’acetone nel fegato hanno ricevuto la maggior attenzione come mediatori degli effetti antiepilettici, neuroprotettivi e antinfiammatori della KD. È noto che livelli elevati di BHB nel sangue sono correlati all’esito positivo del trattamento: questo metabolita è infatti considerato il principale effettore dei benefici terapeutici della terapia KD, dotato di effetti pleiotropici e in grado di favorire l’endocitosi a livello sinaptico.
Nei neuroni, il BHB può competere con il glucosio per la generazione di energia, inibendo il flusso glicolitico a monte della piruvato chinasi. I prodotti della KD possono quindi attivare il metabolismo ossidativo dei chetoni nel cervello, migliorando anche la capacità di produrre aminoacidi come l’acido-γ-aminobutirrico (GABA), un noto neurotrasmettitore di natura inibitoria.
Oltre a dimostrare un effetto anticonvulsivante tecnicamente di tipo indiretto, il BHB può anche agire in via diretta fungendo da ligando endogeno del recettore 2 dell’acido idrossil-carbossilico (HCA2). L’attivazione di HCA2 su un sottoinsieme di macrofagi induce un fenotipo neuroprotettivo, mentre l’ablazione genetica di HCA2 è connessa a un’abolizione della neuroprotezione indotta da BHB in un modello di ictus murino.
Analogamente, un aumento della colecistochinina-8 (CCK-8), un peptide con proprietà antiepilettiche, e una diminuzione della leptina sono associate alla soppressione delle convulsioni nei pazienti con epilessia refrattaria.
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A livello aminoacidico, è stato riscontrato che i cambiamenti nella lisina (Lys) e nell’arginina (Arg) del liquido cerebrospinale sono associati a una riduzione delle crisi in più del 50% dei casi in uno studio condotto su 60 bambini.
A livello genomico, i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) possono essere utilizzati per associare diverse varianti geniche al successo o meno del trattamento: difatti, varianti in due proteine geniche, ovvero Potassium Voltage-Gated Channel Subfamily J Member 11 (KCNJ11) e B-cell lymphoma 2 (Bcl-2), che corrispondono a due principali regolatori metabolici, non prevedono la risposta alla terapia con KD.
Nutrienti Chiave nella Dieta Chetogenica
Acidi grassi a catena media
I trigliceridi a catena media (medium-chain triglycerides, MCT) sono comunemente usati per il trattamento dell’epilessia refrattaria durante l’infanzia. È importante sottolineare che una varietà di acidi grassi a catena media, selezionati singolarmente e confrontati ciascuno con acido valproico, un antiepilettico convenzionale, hanno mostrato tossicità ridotta rispetto a quest’ultimo in uno studio in vitro e in saggi in vivo.
Gli MCT, come l’acido eptanoico, l’acido ottanoico o l’acido decanoico, esercitano effetti anti-convulsivanti pleiotropici, e sono stati pertanto considerati come componenti aggiuntivi della KD. L’acido eptanoico può fornire al ciclo degli acidi tricarbossilici sia l’acetil-CoA, necessario per la produzione di energia, sia il propionil-CoA, per reintegrare il ciclo stesso.
Si ritiene quindi che gli MCT modulino il metabolismo degli astrociti fornendo lattato e chetoni come combustibile per i neuroni vicini attraverso il sistema gliale/neuronale; essi hanno anche dimostrato di influenzare il metabolismo degli aminoacidi, innescando un aumento del triptofano nel cervello, a cui si associa una ridotta eccitabilità dell’ippocampo.
Infine, un recente studio di Chang e colleghi ha identificato un nuovo meccanismo attraverso cui l’acido decanoico riduce direttamente l’eccitabilità neuronale, inibendo l’attività del recettore ionotropico AMPA del glutammato; in particolare, è stato dimostrato che esso agisce come un antagonista non competitivo del recettore AMPA, e pertanto in grado di interagire con un sito di legame diverso da quello di un altro AED, il perampanel.
L’acido decanoico determina, inoltre, un aumento della trascrizione dei geni correlati al metabolismo degli acidi grassi, e al contempo una riduzione della regolazione dei geni coinvolti nel metabolismo del glucosio.
Questi risultati suggeriscono l’esistenza di un potente meccanismo anticonvulsivante delle diete chetogeniche a base di MCT, che fa leva sull’inibizione diretta della neurotrasmissione eccitatoria, mediata in primis dall’azione dell’acido decanoico.
Acidi grassi polinsaturi
Componenti classici della KD consistono principalmente in trigliceridi saturi a catena lunga, ma anche gli acidi grassi polinsaturi (polyunsatured fat acids, PUFA) possono ridurre l’eccitazione neuronale e fornire neuroprotezione. Essi inducono l’apertura dei canali del potassio a livello neuronale attraverso un sito di legame specifico per i PUFA appena identificato, quando il canale si trova nello stato aperto.
Tuttavia, un recente studio ha evidenziato come una dieta ricca di PUFA, o una KD integrata con PUFA, non ha ridotto le crisi ricorrenti spontanee in un modello di epilettogenesi murino indotto dall’acido kainico rispetto alla dieta di controllo o alla classica KD.
Ridotto apporto di proteine
Va tenuto presente che un rigoroso regime KD limita non solo la fornitura di carboidrati, ma anche di proteine. È dimostrato che la stessa restrizione proteica ha comportato l’aumento della produzione del fattore 21 di crescita dei fibroblasti (FGF21) del segnale endocrino nel fegato. L’FGF21, a sua volta, può aumentare l’assorbimento del glucosio da parte degli adipociti, riducendone i livelli ematici, un ulteriore effetto benefico che potrebbe essere attribuibile al basso contenuto di proteine in alcune KD.
Tabella Riassuntiva degli Effetti dei Componenti della Dieta Chetogenica
| Componente | Effetti sull'organismo | Effetti sull'attività neuronale |
|---|---|---|
| Acidi grassi a catena media (MCT) | Forniscono energia, modulano il metabolismo degli astrociti | Effetti anticonvulsivanti, riducono l'eccitabilità dell'ippocampo, inibiscono il recettore AMPA |
| Acidi grassi polinsaturi (PUFA) | Neuroprotezione | Riduzione dell'eccitazione neuronale, apertura dei canali del potassio |
| Ridotto apporto di proteine | Aumento della produzione di FGF21 | Riduzione dei livelli ematici di glucosio |
Meccanismi Epigenetici della Dieta Chetogenica
Una serie di dati recenti suggerisce che la terapia con KD eserciti effetti in grado di modificare il decorso dell’epilessia, e potrebbero essere coinvolti meccanismi epigenetici. Sorprendentemente, si è scoperto che la terapia con KD pospone la progressione della malattia, ritarda l’insorgenza di gravi convulsioni e aumenta la durata della vita in un modello murino di epilessia progressiva.
Nello studio condotto da Simeone e collaboratori è stato evidenziato come un aumento predominante della metilazione del DNA risultasse associato all’epilessia cronica nel ratto, e che la terapia con KD, riducendo la metilazione del DNA tramite cambiamenti nell’espressione genica, fosse in grado di attenuare la progressione delle convulsioni.
Uno studio successivo condotto dal Lusardi e colleghi ha dimostrato come una terapia transitoria con KD fosse in grado di ripristinare i livelli normali di adenosina e i livelli globali di DNA metilati nei ratti epilettici, nei quali altrimenti sarebbe risultata carenza di adenosina ed iper-metilazione. In particolare, la terapia transitoria con KD è stata effettivamente in grado di ridurre l’attività convulsiva a lungo termine.
Poiché la terapia con KD determina accrescimento dei livelli di adenosina, e poiché quest’ultima blocca la metilazione del DNA, è probabile che essa eserciti i suoi effetti modificanti la malattia attraverso un meccanismo epigenetico dipendente proprio dall’adenosina.
Studi Clinici a Favore della Dieta Chetogenica
Nello studio condotto da Lambrecht e collaboratori sono stati reclutati 15 pazienti (7 uomini e 8 donne) con un’età media di ventotto anni (range 18-41). La frequenza delle convulsioni su un range di base tra 4 e 128 crisi al mese per i pazienti reclutati presentava una media di 27,6 crisi al mese, e molti di essi soffrivano di crisi parziali complesse o secondarie generalizzate.
Prima dell’inizio della dieta, erano stati utilizzati circa 8 AED, e due pazienti erano stati trattati con stimolazione del nervo vago. A dieta iniziata, sono stati mantenuti in terapia tra i due e i tre AED. Undici pazienti (74%) sono stati trattati con KD a MCT, due (13%) sono stati trattati con KD classica e altri due (13%) con entrambe le tipologie di dieta. In questi ultimi è stato necessario switchare dalla KD a base di MCT alla KD classica a causa di problemi gastrointestinali.
Quattro pazienti (26,6%) hanno ottenuto una riduzione delle crisi superiore al 50% dopo solo un mese di trattamento. A quattro e a sei mesi dal trattamento, un paziente ha ottenuto una riduzione delle crisi del 50-90% mentre, a dodici mesi dal trattamento, due pazienti hanno ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi dal 50 al 90%. A sei mesi dal trattamento, cinque pazienti hanno mostrato un aumento della frequenza delle crisi e, di questi, due hanno interrotto la terapia precocemente; negli altri tre, la riduzione della frequenza delle crisi è stata evidenziata oltre i sei mesi.
Per i cinque pazienti che hanno continuato la dieta fino ai dodici mesi, si è riscontrata una significativa riduzione delle crisi rispetto al baseline e, di questi, due hanno ottenuto una riduzione delle crisi dal 50 al 90%, mentre tre pazienti una riduzione inferiore al 50%. Durante tutto il periodo di trattamento (corrispondente ad un anno e mezzo) non sono stati riscontrati cambiamenti significativi nella severità delle crisi.
Tra gli effetti collaterali più frequenti sono stati riscontrati problemi gastrointestinali come vomito, diarrea e costipazione in due pazienti su tre. Il 47% ha riportato una sensazione di estrema fatica durante il trattamento, e il 60% ha perso più di 2 kg di peso. Due pazienti, inoltre, hanno riportato disordini lipidici.
In un altro studio condotto da Klein e collaboratori sono stati reclutati dodici pazienti (otto donne e quattro uomini) di età compresa fra i 24 e i 65 anni. Il trattamento è durato fino a ventisei mesi. Tre pazienti hanno interrotto il trattamento dopo quattro mesi per motivi psicologici correlati a scarsa efficacia clinica, mentre quattro pazienti lo hanno interrotto rispettivamente dopo sette, otto, ventiquattro e venticinque mesi a causa di una gravidanza non programmata, e per il desiderio di tornare ad una dieta normale. I pazienti attualmente in terapia sono invece cinque.
Diversi Tipi di Dieta Chetogenica
La dieta chetogenica è probabilmente l’unica dieta nata come terapia per una patologia specifica e quella patologia è l’epilessia, particolarmente in età pediatrica.
Dieta Chetogenica Classica
La dieta chetogenica classica è quella proposta originariamente negli anni 20 del secolo scorso, una dieta davvero rigida caratterizzata da un rapporto chetogenico di 4:1. Tanto più elevato è il rapporto tanto più profonda dovrebbe essere la chetosi raggiunta. Le diete utilizzate nel trattamento dell’epilessia prevedono un rapporto chetogenico omolto elevato, 4:1 o 3:1, anche se in alcuni modelli si può scendere un poco più in basso, fino a 1:1.
Un esempio interessante è quello utilizzato dalla Dottoressa Tagliabue dell’Università di Pavia in cui il rapporto chetogenico ottimale viene ottenuto in maniera graduale, nell’arco di quattro settimane.
Dieta Chetogenica MCT
Si tratta di acidi grassi che possono essere assorbiti con maggior efficienza, portati al fegato in maniera diretta e utilizzati nelle cellule per produrre in energia senza il coinvolgimento di sistemi di trasporto a livello dei mitocondri. In pratica è possibile mantenere un rapporto chetogenico 4:1 con un apporto calorico derivante dai grassi di appena il 60-75%. Un altro 10-20% è ottenuto da grassi a catena lunga, un 10% da proteine e un notevole 15-20% dai carboidrati.
La dieta MCT si è dimostrata una valida alternativa alla chetogenica classica, con effetti positivi anche con rapporto chetogenico di 3:1.
Dieta Atkins Modificata (MAD)
MAD in inglese significa pazzo ma questo caso è anche l’acronimo di Modified Atkins Diet, dieta Atkins modificata. Il tratto comune tra la dieta Atkins e la chetogenica è la chetosi determinata da un ridotto consumo di carboidrati e da un ricorso più o meno libero ai grassi. La MAD non propone una restrizione dell’apporto calorico, prevede invece un apporto elevato di proteine e in genere risulta più facile da seguire ed è più facilmente tollerata nel lungo periodo. L’apporto calorico proveniente dai grassi è intorno al 65% e il rapporto chetogenico è intorno a 2:1 o inferiore.
Dieta a Basso Indice Glicemico (LGIT)
La dieta a basso indice glicemico (Low Glicemix Index Treatment) è stata sviluppata nel 2002 da Pfeifer e Thiele, come un’alternativa meno restrittiva della chetogenica classica. Si tratta di una dieta dove l’apporto calorico dovuto ai grassi scende al 60%, con un rapporto chetogenico di solito pari o inferiore a 1:1. La quantità giornaliera di carboidrati sale fino a 40-60 grammi con una importante limitazione: i cibi utilizzati devono avere un indice glicemico inferiore a 50.
Considerazioni Importanti
Gli esperti del Johns Hopkins Hospital sottolineano che la dieta chetogenica non dovrebbe essere considerata come ultima risorsa nel trattamento dell’epilessia, un tentativo disperato dopo che tutti i farmaci sono risultati inefficaci. La dieta chetogenica usata per scopi terapeutici è una dieta rigida che non tollera sgarri che purtroppo possono facilmente comportare la ricomparsa di problemi, anche in seguito al consumo di quantità davvero ridotte di carboidrati.
La scelta di un intervento dietetico per il trattamento di questa patologia deve valutarne l’opportunità e la sostenibilità nel tempo, individuando quei soggetti in cui la dieta può essere effettivamente utile, monitorandone in maniera costante la corretta applicazione, minimizzando i potenziali effetti collaterali, rari ma comunque presenti in un ristretto numero di casi: stitichezza, calcoli renali, aumento del colesterolo, leggera riduzione della crescita.
Si tratta di interventi che vanno intrapresi esclusivamente sotto controllo medico. «La dieta chetogenica è una terapia dietetica non adatta a tutti i pazienti», afferma Oriano Mecarelli, responsabile dell’ambulatorio per l’epilessia dell'unità di neurofisiopatologia del policlinico Umberto I di Roma e presidente della Lega Italiana contro le Epilessie (Lice). A essere candidati al trattamento sono spesso quei pazienti che hanno alle spalle una storia clinica caratterizzata dal fallimento della terapia farmacologica e dall'impossibilità di ricorrere alla soluzione chirurgica. Prima di optare per questa soluzione, però, «occorre escludere la presenza di problemi del metabolismo che possano essere aggravati dalla dieta - aggiunge lo specialista -. Quello che si è visto è che più precoce è l’inizio del trattamento con la dieta chetogenica, maggiori sono le probabilità di successo.
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