Le Malattie Metaboliche Ereditarie (MME), denominate anche errori congeniti del metabolismo, costituiscono una categoria importante di malattie genetiche rare, causate dall’alterato funzionamento di una specifica via metabolica. Esse rappresentano un gruppo eterogeneo di oltre 700 diverse patologie che, prese singolarmente, sono rare ma nel loro insieme presentano un’incidenza cumulativa che varia da 1 su 500 a 1 su 4.000 nati vivi. Ad oggi si conoscono più di 500 tipi di malattie metaboliche ereditarie, che rappresentano la larga parte di quelle malattie definite “rare” per la loro frequenza.
Le malattie metaboliche sono un insieme di disturbi che vanno a intaccare e modificare il metabolismo umano, alterando il processo di trasformazione degli alimenti e sostanze indispensabili per l’organismo umano. Ad oggi si contano centinaia di malattie metaboliche e, data la loro diversità e complessità, sono alle volte difficili da diagnosticare.
Cause e Meccanismi degli Errori Congeniti del Metabolismo
Le Malattie Metaboliche Ereditarie sono causate dall’assenza o dalla carenza di uno degli enzimi intracellulari deputati alla produzione di energia nell’organismo. Nella maggior parte delle malattie metaboliche ereditarie, l’organismo non è in grado di produrre un enzima o lo produce in forma non funzionante. Un enzima per essere funzionale nel nostro organismo deve essere prodotto attraverso un gene nel nostro DNA che non presenti errori (o mutazioni).
Una Malattia Metabolica può essere causata sia dal mancato funzionamento di un enzima, a causa di una modifica strutturale o funzionale della proteina o del cofattore, o da alterazioni nei meccanismi di trasporto cellulare. L’enzima mancante è come un lavoratore assenteista nella catena di montaggio. Ciò significa che, a seconda del lavoro svolto da quell’enzima e della sua conseguente assenza, potrebbe non essere prodotto un composto essenziale o potrebbero accumularsi sostanze tossiche.
Il quadro clinico conseguente, che varia in funzione del tipo di difetto metabolico, è quindi dovuto alla tossicità dei metaboliti accumulati o alla mancanza di un prodotto importante che non viene sintetizzato o, infine, alla carenza di energia. È possibile la coesistenza di tutti i meccanismi sopra descritti e, data la complessità dei fenomeni biologici, le malattie si manifestano il più delle volte con sintomi di tipo sistemico e con compromissione di più organi e apparati.
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Ereditarietà e Probabilità di Incidenza
Le malattie metaboliche hanno carattere ereditario e colpiscono con una probabilità del 25% ad ogni gravidanza quando entrambi i genitori ne sono portatori sani, oppure spesso insorgono nell’età adulta. La maggior parte delle persone con disturbi metabolici eredita due copie difettose del gene, una da ciascun genitore. Nei genitori portatori sani, la copia funzionante del gene compensa la copia difettosa. Il bambino che eredita da ciascun genitore una copia del gene difettoso non può fornire alle proprie cellule l’informazione per produrre enzimi efficaci e sviluppa quindi i sintomi della malattia metabolica.
L’informazione per produrre un enzima è contenuta nei geni, presenti nei cromosomi. Ogni gene è responsabile dell’invio di un messaggio che dice alle cellule come realizzare un determinato prodotto. Nei genitori (portatori sani), la copia funzionante del gene compensa la copia difettosa.
Manifestazione e Diagnosi
In generale le Malattie Metaboliche possono manifestarsi in tutte le fasi della vita, dall'epoca fetale all'età adulta. L'esordio clinico può essere, a seconda del tipo di difetto metabolico, acuto (generalmente neonatale o causato da un evento scatenate) o tardivo, dovuto alla progressiva intossicazione cronica. Con riferimento al meccanismo dell'intossicazione, questa può essere acuta oppure cronica e lentamente progressiva.
I disordini metabolici ereditari sono presenti alla nascita e alcuni possono essere identificati tramite lo screening neonatale metabolico esteso, anche prima della comparsa della sintomatologia. Nel 2016, con l’approvazione della legge 167/2016, lo screening è stato ampliato a 47 malattie metaboliche ereditarie. Di norma le malattie pediatriche metaboliche ereditarie necessitano di diagnosi tempestiva e di una presa in carico che soddisfi i bisogni legati ad una patologia multidisciplinare (coinvolgimento di un’equipe specialistica, prescrizione ed erogazione di farmaci off label, riabilitazione neuromotoria, fornitura di dispositivi medici e protesi, assistenza domiciliare integrata).
Esempi di Malattie Metaboliche Ereditarie
- Fenilchetonuria: una patologia causata dalla carenza dell’enzima fenilalanina idrossilasi, importante per la conversione della fenilalanina in tirosina.
- Malattia di Gaucher: causata dall’assenza degli enzimi in grado di degradare i glucosilceramidi.
- Malattia di Tay-Sachs: provocata dall’assenza degli enzimi che degradano i gangliosidi.
Trattamenti e Gestione
Molte di queste patologie sono curabili attraverso l’eliminazione dalla dieta delle fonti alimentari che causano i metaboliti interessati dal blocco enzimatico e con l’utilizzo di farmaci e cofattori enzimatici in grado di facilitare la depurazione dell’organismo dai prodotti tossici. Alcune di queste patologie spesso comportano l’uso di prodotti farmaceutici non presenti sul mercato per il loro scarso rendimento economico. Altre rispondono bene a terapie enzimatiche sostitutive, a trapianti di organi, di epatociti, etc.
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Importanza dello Screening Neonatale
Queste patologie, spesso, non vengono identificate per tempo, causando la morte prematura dei bambini. Secondo tale Decreto i neonati positivi allo screening per la fenilchetonuria,vengono presi in carico dalla UOSD di Malattie Metaboliche dell’AORN Santobono.
La UOSD Malattie metaboliche è stata identificata con DECRETO N.30 del 25/03/2019 (Riorganizzazione degli Screening Neonatali Obbligatori per ipotiroidismo, fibrosi cistica e fenilchetonuria e organizzazione dello Screening Neonatale Esteso Obbligatorio per le Malattie Metaboliche in Campania) unico centro clinico di riferimento regionale per il follow-up dei pazienti affetti da Fenilchetonuria.
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