L’obesità è un fattore di rischio per l’insorgenza di patologie croniche (per esempio, diabete mellito di tipo 2) ma è modificabile grazie a strategie quali dieta e attività fisica. Tuttavia, se non trattata adeguatamente può divenire una condizione patologica cronica di difficile risoluzione dal punto di vista clinico. È in corso una rivoluzione nella lotta all’obesità.
L’arrivo di nuovi farmaci che sembrano finalmente in grado, per la prima volta, di indurre un dimagrimento rilevante senza eccessivi effetti collaterali sta spingendo gli esperti a rivedere non solo l’approccio terapeutico verso questa condizione, ma anche la stessa definizione medica del peso in eccesso. E potrebbe ridurre drasticamente, nei prossimi anni, l’incidenza dei tanti gravi problemi di salute che vi si associano: malattie cardiovascolari, diabete, problemi respiratori, tumori.
Attualmente in Italia, i farmaci autorizzati al commercio per la terapia a lungo termine dell’obesità negli adulti sono l’orlistat, la liraglutide e naltrexone/bupropione, indicati nei pazienti obesi con indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 30 kg/m2, o nei pazienti in sovrappeso (BMI ≥ 27 kg/m2) con fattori di rischio associati.
Farmaci Disponibili per la Terapia dell'Obesità
Orlistat
Orlistat riduce l’assorbimento dei grassi, assunti con la dieta, a livello del tratto gastrointestinale; in particolare blocca l’enzima lipasi che scinde i trigliceridi assunti con il cibo in modo da garantirne l’assorbimento. È disponibile in commercio al dosaggio di 27 milligrammi (mg), 60 mg e 120 mg; per il dosaggio di 120 mg è necessaria la ricetta medica ripetibile.
Liraglutide
Liraglutide è un analogo del glucagon like peptide-1 (GLP-1) umano, cioè un ormone detto incretina che è secreto a livello intestinale e cerebrale in risposta all’assunzione di cibo. L’ormone (e così anche la liraglutide) si lega al recettore del GLP-1, attivandolo. Ciò porta alla secrezione d’insulina da parte del pancreas, alla riduzione dello svuotamento gastrico e all’aumento, a livello centrale, di sazietà e di riduzione dell’appetito.
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Naltrexone e Bupropione
L’associazione di questi due principi attivi aumenta la perdita di calorie e ha effetti sul senso di gratificazione legato all’assunzione di cibo. Per tali motivi è in grado di ridurre l’appetito rendendo più facile seguire una dieta ipocalorica. Le specialità medicinali contenti l’associazione naltrexone e bupropione possono essere prescritte con una Ricetta Non Ripetibile Limitativa (RNRL).
Esempi di farmaci:
- Xenical 120 mg capsule rigide.
- Saxenda 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita.
- Mysimba 8 mg/90 mg compresse a rilascio prolungato.
Semaglutide: Una Nuova Frontiera nel Trattamento dell'Obesità
Sono gli agonisti del peptide 1 (GLP-1ra), composti simili agli ormoni (naturalmente presenti nel nostro organismo), sviluppati originariamente per il trattamento del diabete di tipo 2 (forma associata a insulino-resistenza, sovrappeso, ipertensione e familiarità, che tende a comparire prevalentemente in età avanzata), che inducono una significativa perdita di peso, con effetti collaterali per lo più gestibili.
La semaglutide imita il comportamento del GLP-1, un ormone prodotto dall’intestino che ha il compito di stimolare la produzione di insulina e inibire quella di glucagone (un ormone che fa aumentare il livello di zuccheri nel sangue quando la glicemia è bassa), aiutando ad abbassare i livelli di zucchero nel sangue. Gli effetti della semaglutide sono inoltre significativi dal punto di vista del controllo della fame e della sazietà, riducendo l’appetito e favorendo la perdita di peso, in quanto gli ormoni che questi farmaci mimano fanno parte di questi complessi sistemi di controllo.
Gli effetti collaterali sono legati perlopiù all’azione del farmaco stesso e sono nausea, vomito e diarrea che possono essere frequenti in un’ampia fetta di pazienti, in particolare alle prime somministrazioni.
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Semaglutide e Tirzepatide: Meccanismi d'Azione
“Mimano le azioni delle incretine che normalmente vengono secrete dalle cellule intestinali in risposta al pasto, riducono il senso di fame e soprattutto hanno delle azioni metaboliche positive importanti. Infatti, migliorano la sensibilità insulinica, riducono la resistenza insulinica e hanno azioni antinfiammatorie metaboliche specifiche che contribuiscono a ridurre le azioni negative del grasso disfunzionale al di là del calo del peso.
Semaglutide ha un’azione agonista sul recettore Glp-1, tirzepatide ha una azione dual agonista sui recettori Glp-1 e Gip. Entrambe agiscono in senso antinfiammatorio in maniera indiretta attraverso il calo del peso e il miglioramento della sensibilità insulinica, ma anche in maniera diretta tramite una doppia azione centrale neuronale e periferica dei meccanismi infiammatori.
Studi preclinici e clinici suggeriscono che questo fenomeno sia dovuto alla ridotta adesione vascolare delle cellule dell’infiammazione (monociti e macrofagi) con riduzione del grasso pericardico e dell’infiammazione locale.
Nel caso di tirzepatide l’azione Gip completa l’effetto positivo sui parametri di funzione cardiovascolare, in quanto il cuore ha una grande abbondanza di recettore Gip rispetto al recettore Glp-1. Da sottolineare anche un’azione diretta sul tessuto adiposo bianco ricco in recettore Gip; studi preclinici indicano che tirzepatide possa svolgere una azione lipolitica diretta e trasformare il tessuto adiposo bianco pro-infiammato in tessuto adiposo bruno antinfiammatorio e attivo metabolicamente.
Gli effetti collaterali osservati sono soprattutto a carico dell’apparato gastrointestinale con nausea, vomito e diarrea o costipazione legati sia all’effetto centrale neuronale che periferico di questi farmaci e alla dose. Sono effetti collaterali limitati come numeri, conseguenze transitorie, in riduzione per l’uso più consapevole di queste molecole e che difficilmente fanno interrompere le cure. Inoltre, questi disturbi possono essere gestiti molto bene tramite un lento e graduale incremento della dose, sia attraverso la possibilità di tornare alla dose precedente per ridurre l’effetto collaterale, associando se necessario e al bisogno antiacidi e antinausea.
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Uno studio recentissimo ha confrontato l’azione dei farmaci Glp-1 con la chirurgia bariatrica nella riduzione dell’incidenza di tumori. È noto che la chirurgia bariatrica riduce di circa il 40% l’insorgenza di neoplasie in conseguenza del calo ponderale. In questo studio presentato all’ultimo congresso europeo dell’obesità a Malaga, sono stati arruolati 6.500 soggetti divisi in due gruppi, uno trattato con chirurgia bariatrica e uno con agonisti di Glp-1 di prima generazione. Ebbene l’efficacia nella riduzione dei tumori è stata analoga nei due gruppi, nonostante il calo del peso fosse maggiore nei soggetti sottoposti a chirurgia bariatrica. Ciò significa che una parte dell’effetto antitumorale degli agonisti Glp-1 (almeno il 40%) non era legato al calo del peso, ma ad una riduzione dell’infiammazione.
Quindi, oltre ad essere farmaci sicuri, ben tollerati, gli studi indicano che l’effettivo beneficio non è solo dovuto alla riduzione del peso, ma è legata in gran parte all’azione antinfiammatoria.
La Corsa al Dimagrimento e la Carenza di Farmaci
La corsa al dimagrimento e la carenza di farmaci nell’ultimo anno, Ozempic® e Wegovy® hanno visto quasi un raddoppio delle vendite grazie ai VIP che ne hanno parlato e alla diffusione virale di informazioni sui social network grazie ad hashtag virali come #ozempicweightloss. Una corsa all’acquisto che ha portato le scorte di questi farmaci a essere a rischio di esaurimento.
Lo hanno annunciato sia l’EMA, l’Agenzia europea per i medicinali, sia l’AIFA per l’Italia: “L’aumento della domanda complessiva dei farmaci agonisti iniettabili del recettore del GLP-1 Ozempic® (semaglutide) e Victoza® (liraglutide), insieme alle limitazioni di capacità produttiva in alcuni dei nostri siti di produzione, ha portato a una situazione di carenza”.
Le autorità prevedono che i due farmaci saranno disponibili a intermittenza per il 2024. Una situazione che costringerà alcuni pazienti che ne avrebbero davvero bisogno a ritardare l’inizio del trattamento: “Nessun nuovo paziente dovrebbe iniziare il trattamento con Victoza® almeno fino al secondo trimestre del 2024, quando si prevede che la distribuzione si normalizzerà; il prodotto disponibile dovrà essere utilizzato solo per continuare il trattamento dei pazienti attualmente già in terapia”. In caso di indisponibilità, i medici dovranno trovare delle alternative per chi già lo assume.
Per ridurre il problema, le autorità di alcuni Paesi stanno limitando la possibilità di prescrizione del farmaco. In Gran Bretagna e in Belgio, per esempio, Ozempic® potrà essere prescritto solo alle persone con diabete di tipo 2.
Semaglutide, Liraglutide ed Effetti Avversi
Ogni anno milioni di pazienti assumono farmaci con principio attivo semaglutide o liraglutide. Per questo, si conoscono bene i loro principali effetti collaterali, come nausea, costipazione, dolore addominale e diarrea. Ma altre segnalazioni di effetti più rari di chi assume i farmaci vengono tenute in considerazione dalle autorità di farmacovigilanza, che possono svolgere ulteriori accertamenti.
In particolare, a indagare su queste recenti segnalazioni è il comitato per la sicurezza dell’EMA, il PRAC. Dal 3 luglio 2023 l’ente ha sottoposto a una revisione gli agonisti del GLP-1, in seguito alla pubblicazione dei risultati di uno studio che suggerivano fossero associati a un potenziale aumento del rischio di cancro alla tiroide. Nelle conclusioni, pubblicate a ottobre 2023, il PRAC ha dichiarato che alla luce delle prove disponibili non è possibile stabilire un legame causale tra semaglutide, liraglutide e analoghi e il tumore alla tiroide.
Ancora in corso è, invece, l’indagine del PRAC su circa 150 segnalazioni di casi di autolesionismo e pensieri suicidi che sono stati attribuiti all’assunzione di semaglutide e liraglutide. Per capire se queste molecole possano effettivamente aumentare il rischio di autolesionismo o suicidio occorrono infatti studi approfonditi, perché malattie metaboliche, depressione e farmaci possono influenzarsi a vicenda in modo difficile da indagare. Inoltre, ci sono sempre le differenze individuali da tenere in considerazione.
Gli agonisti dei recettori di GLP-1 potrebbero provocare anche altri effetti avversi. Per esempio, alcuni pazienti hanno segnalato come possibile effetto avverso degli agonisti dei recettori di GLP-1 la gastroparesi, ovvero un blocco nei movimenti digestivi dello stomaco che fa sì che il bolo ci rimanga a lungo. Un effetto che può anche ritardare l’assimilazione di alcuni farmaci.
Inoltre, a causa di questo fenomeno, secondo l’American Society of Anesthesiologists i pazienti dovrebbero interrompere l’assunzione di questi medicinali 7 giorni prima di un’operazione chirurgica per evitare episodi di vomito nel corso dell’intervento anche se digiunano il giorno precedente.
A inizio novembre 2023 ha anche fatto scalpore la vicenda di Trish Webster, una cinquantaseienne australiana morta per un disturbo gastrointestinale. La donna aveva assunto sia Ozempic® sia Saxenda® per 5 mesi, per perdere peso in vista del matrimonio della figlia. Il marito, che ha assistito la donna prima del decesso, ha suggerito che i farmaci potrebbero aver avuto un ruolo nella malattia, anche se il nesso causale resta da accertare.
Possibili Conseguenze nelle Persone Non Obese o Non Diabetiche
I dati sull’uso di agonisti dei recettori di GLP-1 nelle persone che non sono obese e non hanno il diabete sono ancora pochi e non consentono per ora di prevedere quali effetti avversi potrebbero emergere. Ma è comunque consigliato prestare attenzione ad assumere questi farmaci in concomitanza con insulina o sulfaniluree, che stimolano la secrezione dell’insulina: insieme, queste molecole potrebbero far abbassare troppo la glicemia, provocando ipoglicemia.
In base a quanto diminuiscono i livelli di zuccheri nel sangue, l’ipoglicemia può provocare sintomi lievi o più gravi, fino alla perdita di coscienza.
Per i pazienti diabetici, l’ipoglicemia è un rischio importante e può persino risultare fatale, soprattutto se si verifica nel sonno: per questo monitorano la glicemia, anche con strumenti di segnalazione elettronica. Ma l’ipoglicemia è una possibilità concreta anche per le persone non diabetiche (che quindi non necessitano di abbassare i livelli di zuccheri nel sangue) che fanno uso di agonisti dei recettori di GLP-1.
Nelle persone normopeso che assumono gli agonisti dei recettori di GLP-1 sono da accertare anche gli effetti a lungo termine. Per esempio, il farmaco potrebbe perdere di efficacia con il tempo o influenzare il comportamento alimentare in modi ancora poco prevedibili. È fondamentale, quindi, effettuare ulteriori studi.
Alternative Terapeutiche e Conclusioni sull'Uso di Farmaci per Dimagrire
Nel frattempo stanno emergendo alcune alternative. Sui social sta già diventando celebre la tirzepatide, con il nome commerciale Mounjaro®, che attiva sia i recettori di GLP-1 sia i recettori di una molecola con effetti analoghi, il GIP (o polipeptide insulinotropico glucosio dipendente). In Europa ha ricevuto parere favorevole dall’EMA a inizio novembre 2023 per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità o il sovrappeso con altri disturbi legati al peso e l’approvazione potrebbe seguire a breve. Sono poi in sperimentazione molecole simili, come la retatrutide.
Quando, nel dicembre 2023, la rivista Science ha premiato il farmaco Ozempic come breakthrough of the year, il riconoscimento non ha fatto altro che amplificare una mania già esplosa negli Stati Uniti. Ozempic, nato come farmaco per la gestione del diabete, si è rivelato un potente strumento per la perdita di peso, trasformando un effetto collaterale in un fenomeno globale.
L’azienda produttrice, la Novo Nordisk, ha quindi condotto studi per confermare l’efficacia della molecola semaglutide anche nel trattamento dell’obesità, ottenendo il via libera per l’utilizzo in soggetti con obesità o sovrappeso complicato da patologie correlate. Science non ha fatto che dilatare a livello globale l’informazione, così la caccia alla semaglutide si è estesa in tutto l’occidente, letteralmente sottraendo agli aventi diritto - le persone con diabete - il farmaco a loro destinato.
Attorno a questo farmaco si sono accumulati consensi entusiastici, di quanti l’hanno preso per dimagrire, ma anche da parte degli specialisti nella gestione dell’obesità che si sono trovati in mano un mezzo potente: in un anno si può far perdere il 10-15 per cento del peso corporeo. Si è aggiunta, poi, una nuova sostanza, la tirzepatide, una molecola della stessa classe, che arriva a fare smaltire addirittura quasi il 25 per cento del peso corporeo. Una diminuzione di peso che finora solamente la chirurgia bariatrica poteva procurare.
Con questi “agonisti dei recettori del Glp -1” (così detti perché imitano l’azione di un ormone naturale chiamato peptide-1 simil-glucagone) dimagrendo, si abbassa comunque la glicemia, ma diminuiscono, insieme alla montagna di grasso che sparisce, anche i problemi cardiovascolari. Dai cardiologi viene la notizia che gli infarti calano del 20 per cento.
Poi arriva la notizia, sulla rivista Alzheimer’s and Dementia, che la semaglutide abbassa sensibilmente il rischio di Alzheimer in chi è malato di diabete. Infine, di recente, l'evidenza sul poter agire positivamente anche nella dipendenza da alcol. Parola di Jama Psychiatry che riporta uno studio svedese condotto tra 2006 e 2023.
Sulla rivista Jama è comparso un viewpoint firmato da tre scienziati di orientamento più ottimistico sul tema: Caterina Conte, ordinaria di Medicina interna all’Università telematica San Raffaele di Roma e all’Irccs Multimedica di Milano, Kevin D. Hall, del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, di Bethesda nel Maryland (Usa), Samuel Klein, della Washington University School of Medicine in St. Il loro punto di partenza è che “l’obesità ha effetti negativi su quasi tutti gli organi e sistemi” e che la perdita di peso rappresenta la cura primaria in quanto migliora o addirittura risolve le complicazioni connesse a questa patologia.
Altro punto fermo: l’obesità è una malattia cronica recidivante. Infatti, quando si sospende la cura con semaglutide e simili si riprendono i chili perduti.
Concludendo comunque, pur senza rinnegare i dubbi esistenti: «Sono così tanti di più i vantaggi degli svantaggi!».