È in corso una rivoluzione nella lotta all’obesità. L’arrivo di nuovi farmaci che sembrano finalmente in grado, per la prima volta, di indurre un dimagrimento rilevante senza eccessivi effetti collaterali sta spingendo gli esperti a rivedere non solo l’approccio terapeutico verso questa condizione, ma anche la stessa definizione medica del peso in eccesso. E potrebbe ridurre drasticamente, nei prossimi anni, l’incidenza dei tanti gravi problemi di salute che vi si associano: malattie cardiovascolari, diabete, problemi respiratori, tumori.
L'Obesità: Una Malattia Cronica e Multifattoriale
“L’obesità, secondo la più recente definizione dell’Oms condivisa da Società scientifiche internazionali e nazionali, è una malattia cronica, multifattoriale associata a una infiammazione silente di basso grado, recidivante, non trasmissibile, caratterizzata da un anomalo e/o eccessivo accumulo di grasso corporeo. Un responsabile ormonale importante dell’accumulo di grasso dismetabolico (grasso non sano) è l’insulina che non funziona come dovrebbe e viene prodotta in eccesso, venendosi a determinare il fenomeno noto come insulino-resistenza. L’insulina è il maggiore fattore di accumulo del grasso all’interno delle cellule adipose (adipociti); un altro elemento è il cortisolo che in condizioni di stress aumenta e provoca accumulo di grasso.
“Il concetto per cui l’obesità è conseguenza del mangiare tanto e consumare poco, e che basti mangiare meno per dimagrire, si sta ridirezionando verso un approccio radicalmente nuovo, che considera l’obesità come una condizione dismetabolica fondata sull’evidenza che si accumula grasso nonostante il paziente non mangi molto.
Importanza della Componente Antropometrica
“Per sovrappeso e obesità si sta dando molta importanza alla componente ‘antropometrica’, cioè l’indice di massa corporea (Bmi, rapporto peso, in Kg/altezza, in metri al quadrato) insieme all’accumulo di grasso viscerale addominale; il parametro da considerare è la circonferenza vita la quale identifica la presenza di obesità centrale, nella donna sopra gli 88 centimetri e nell’uomo sopra i 102 centimetri. Ancora più importante è il rapporto circonferenza vita/altezza in centimetri che al di sopra di 0.5 è un fattore di rischio significativo. Quindi, un sovrappeso lieve (Bmi >25) in cui però c’è una circonferenza vita rispetto all’altezza superiore a 0.5, identifica un alto rischio cardio-metabolico delle patologie associate all’obesità tra cui diabete di tipo 2, infarto e ictus, fegato grasso e infiammato, apnee notturne, malattie neurodegenerative quali Parkinson e Alzheimer e tumori, che sono purtroppo molto più frequenti nella popolazione obesa.
Nuovi Farmaci: Agonisti dei Recettori del GLP-1 e GIP
“Mimano le azioni delle incretine che normalmente vengono secrete dalle cellule intestinali in risposta al pasto, riducono il senso di fame e soprattutto hanno delle azioni metaboliche positive importanti. Infatti, migliorano la sensibilità insulinica, riducono la resistenza insulinica e hanno azioni antinfiammatorie metaboliche specifiche che contribuiscono a ridurre le azioni negative del grasso disfunzionale al di là del calo del peso.
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Si potrebbe obiettare che semaglutide e tirzepatide come tutte le incretine hanno la caratteristica di stimolare la produzione di insulina cibo-dipendente, tuttavia la loro azione è anche quella di rallentare lo svuotamento gastrico; questo alla fine si traduce nella riduzione del picco di insulina post- prandiale e spiega in modo più completo l’azione antiobesità.
Semaglutide e Tirzepatide: Meccanismi d'Azione
“Semaglutide ha un’azione agonista sul recettore Glp-1, tirzepatide ha una azione dual agonista sui recettori Glp-1 e Gip. Entrambe agiscono in senso antinfiammatorio in maniera indiretta attraverso il calo del peso e il miglioramento della sensibilità insulinica, ma anche in maniera diretta tramite una doppia azione centrale neuronale e periferica dei meccanismi infiammatori.
Le evidenze scientifiche indicano una riduzione dell’infiammazione cardiovascolare e questo negli studi clinici spiega perché l’efficacia di protezione vascolare arriva molto prima dell’azione del calo del peso. Lo studio Select condotto con l’agonista Glp-1 semaglutide, in pazienti sovrappeso e obesi in prevenzione secondaria, ha evidenziato che già dopo poche settimane dall’inizio della cura, dove ancora non si osserva un deciso calo ponderale, si verifica una forte azione cardioprotettiva che si traduce alla fine dello studio in una riduzione del 20% degli eventi avversi cardiaci maggiori (Mace).
Studi preclinici e clinici suggeriscono che questo fenomeno sia dovuto alla ridotta adesione vascolare delle cellule dell’infiammazione (monociti e macrofagi) con riduzione del grasso pericardico e dell’infiammazione locale. Nel caso di tirzepatide l’azione Gip completa l’effetto positivo sui parametri di funzione cardiovascolare, in quanto il cuore ha una grande abbondanza di recettore Gip rispetto al recettore Glp-1.
Da sottolineare anche un’azione diretta sul tessuto adiposo bianco ricco in recettore Gip; studi preclinici indicano che tirzepatide possa svolgere una azione lipolitica diretta e trasformare il tessuto adiposo bianco pro-infiammato in tessuto adiposo bruno antinfiammatorio e attivo metabolicamente.
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Effetti Collaterali e Gestione
“Gli effetti collaterali osservati sono soprattutto a carico dell’apparato gastrointestinale con nausea, vomito e diarrea o costipazione legati sia all’effetto centrale neuronale che periferico di questi farmaci e alla dose. Sono effetti collaterali limitati come numeri, conseguenze transitorie, in riduzione per l’uso più consapevole di queste molecole e che difficilmente fanno interrompere le cure. Inoltre, questi disturbi possono essere gestiti molto bene tramite un lento e graduale incremento della dose, sia attraverso la possibilità di tornare alla dose precedente per ridurre l’effetto collaterale, associando se necessario e al bisogno antiacidi e antinausea.
Un fatto importante da evidenziare è che non è necessario arrivare alle dosi massime tollerate in quanto semaglutide e tirzepatide hanno una azione antinfiammatoria non sempre dose-dipendente, ma che si manifesta anche a dosi più basse; quindi è possibile avere la possibilità di utilizzare dosi minori in grado di svolgere una azione completa ed efficace.
Azione Antinfiammatoria e Riduzione del Rischio di Tumori
“L’azione antinfiammatoria di questi farmaci spiega i numerosi effetti positivi. Uno studio recentissimo ha confrontato l’azione dei farmaci Glp-1 con la chirurgia bariatrica nella riduzione dell’incidenza di tumori. È noto che la chirurgia bariatrica riduce di circa il 40% l’insorgenza di neoplasie in conseguenza del calo ponderale.
In questo studio presentato all’ultimo congresso europeo dell’obesità a Malaga, sono stati arruolati 6.500 soggetti divisi in due gruppi, uno trattato con chirurgia bariatrica e uno con agonisti di Glp-1 di prima generazione. Ebbene l’efficacia nella riduzione dei tumori è stata analoga nei due gruppi, nonostante il calo del peso fosse maggiore nei soggetti sottoposti a chirurgia bariatrica. Ciò significa che una parte dell’effetto antitumorale degli agonisti Glp-1 (almeno il 40%) non era legato al calo del peso, ma ad una riduzione dell’infiammazione. Quindi, oltre ad essere farmaci sicuri, ben tollerati, gli studi indicano che l’effettivo beneficio non è solo dovuto alla riduzione del peso, ma è legata in gran parte all’azione antinfiammatoria.
Salute Metabolica e Consapevolezza
“Credo si debba dare sempre più risalto al concetto di salute metabolica che questi farmaci sono in grado di aggiungere, rassicurando sulla loro sicurezza, tant’è vero che ad esempio proteggono dallo sviluppo di tumori correlato all’eccesso di grasso malato. La percezione di obesità come malattia, e non come condizione edonica dovuta all’aumentata alimentazione e alla sedentarietà, deve fondarsi su una consapevolezza individuale. Secondo uno studio recente, più del 50% dei medici non riconosce l’obesità come malattia cronica e a maggior ragione questa falsa idea è radicata nell’opinione pubblica.
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La Caccia alla Semaglutide e le Nuove Frontiere del Dimagrimento
Quando, nel dicembre 2023, la rivista Science ha premiato il farmaco Ozempic come breakthrough of the year, il riconoscimento non ha fatto altro che amplificare una mania già esplosa negli Stati Uniti. Ozempic, nato come farmaco per la gestione del diabete, si è rivelato un potente strumento per la perdita di peso, trasformando un effetto collaterale in un fenomeno globale. L’azienda produttrice, la Novo Nordisk, ha quindi condotto studi per confermare l’efficacia della molecola semaglutide anche nel trattamento dell’obesità, ottenendo il via libera per l’utilizzo in soggetti con obesità o sovrappeso complicato da patologie correlate.
Science non ha fatto che dilatare a livello globale l’informazione, così la caccia alla semaglutide si è estesa in tutto l’occidente, letteralmente sottraendo agli aventi diritto - le persone con diabete - il farmaco a loro destinato. Ovunque le farmacie erano “rapinate” dell’Ozempic, che si somministra con un’iniezione sottocutanea una volta alla settimana, e pure del Rybelsus, la versione orale, una pastiglia al giorno che come Ozempic e a differenza di Wegovy non ha l’indicazione per il trattamento dell’obesità, tramite ricette, tanto da fare intervenire in Italia il Ministero della Salute con regole più stringenti per rilasciare questa medicina e tutelare i malati di diabete.
Attorno a questo farmaco si sono accumulati consensi entusiastici, di quanti l’hanno preso per dimagrire, ma anche da parte degli specialisti nella gestione dell’obesità che si sono trovati in mano un mezzo potente: in un anno si può far perdere il 10-15 per cento del peso corporeo. Si è aggiunta, poi, una nuova sostanza, la tirzepatide, una molecola della stessa classe, che arriva a fare smaltire addirittura quasi il 25 per cento del peso corporeo. Una diminuzione di peso che finora solamente la chirurgia bariatrica poteva procurare.
Con questi “agonisti dei recettori del Glp -1” (così detti perché imitano l’azione di un ormone naturale chiamato peptide-1 simil-glucagone) dimagrendo, si abbassa comunque la glicemia, ma diminuiscono, insieme alla montagna di grasso che sparisce, anche i problemi cardiovascolari. Dai cardiologi viene la notizia che gli infarti calano del 20 per cento. Poi arriva la notizia, sulla rivista Alzheimer’s and Dementia, che la semaglutide abbassa sensibilmente il rischio di Alzheimer in chi è malato di diabete. Infine, di recente, l'evidenza sul poter agire positivamente anche nella dipendenza da alcol. Parola di Jama Psychiatry che riporta uno studio svedese condotto tra 2006 e 2023.
Commenti Scientifici a Confronto
Dalle migliori riviste scientifiche prendiamo due tipi di commenti, uno dubbioso in senso pessimistico, e uno dubbioso volto all’ottimismo dei risultati. Su The Lancet quattro autorevoli scienziati si mostrano preoccupati sulla quantità di massa muscolare che potrebbe andare perduta nelle vertiginose diminuzioni di peso assicurate dai nuovi farmaci. Farmaci di “una nuova era”, come li ha battezzati più di uno specialista di diversi settori.
Il dottor Steven Heymsfield, docente di metabolismo e di composizione del corpo, e la dottoressa M. I quattro professori sottolineano che la perdita di muscolo può variare dal 25 al 39 per cento della perdita complessiva di peso nel periodo da 36 a 72 settimane (9-18 mesi), una quantità - dicono - molto superiore a quanto avviene in un dimagrimento per una dieta ipocalorica. Altre osservazioni: un declino della massa muscolare è stato connesso a una diminuzione della capacità immunologica, un aumentato rischio di infezioni, una regolazione non troppo efficace del glucosio e altri rischi.
Invocando un supplemento di studi su questi temi, i firmatari dell’editoriale su The Lancet sottolineano la necessità di un approccio su più fronti per un processo di dimagrimento, accostando agli agonisti del recettore Glp-1 un’attività fisica congrua e l’osservazione di un corretto regime alimentare. «In particolare occorre che si consumi un’adeguata quantità di proteine - sottolinea il dottor Heymsfield - abbinando una quantità ottimale di ginnastica».
Sulla rivista Jama è comparso un viewpoint firmato da tre scienziati di orientamento più ottimistico sul tema: Caterina Conte, ordinaria di Medicina interna all’Università telematica San Raffaele di Roma e all’Irccs Multimedica di Milano, Kevin D. Hall, del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, di Bethesda nel Maryland (Usa), Samuel Klein, della Washington University School of Medicine in St. Il loro punto di partenza è che “l’obesità ha effetti negativi su quasi tutti gli organi e sistemi” e che la perdita di peso rappresenta la cura primaria in quanto migliora o addirittura risolve le complicazioni connesse a questa patologia.
Altro punto fermo: l’obesità è una malattia cronica recidivante. Infatti, quando si sospende la cura con semaglutide e simili si riprendono i chili perduti. «Può accadere di riprendere peso anche dopo una operazione bariatrica», spiega la professoressa Conte.
Certo, in un dimagrimento che va dal 5 al 25 per cento del peso iniziale diminuisce, oltre al grasso, anche la massa magra (generalmente il 25 per cento dei chili persi) di cui la metà è rappresentato da muscolo scheletrico e l’altra metà da fluidi, organi, tessuti. Tutto questo è sicuramente un rischio per la salute? C’è all’orizzonte la sarcopenia, ventilata dagli autori di The Lancet? «Bisogna andare cauti e non volgere all’allarmismo - spiega Caterina Conte. - Intanto non abbiamo dati certi sul calo muscolare, perché negli studi è stata misurata la massa magra e non il muscolo.
Comunque, nel forte dimagrimento è maggiore la diminuzione del grasso corporeo rispetto alla massa magra che, dunque, in percentuale, aumenta la sua presenza migliorando la composizione corporea. Inoltre, quando una persona con obesità raggiunge un peso sano, all’organismo non conviene mantenere così tanto muscolo: ora non gli è più necessario, non deve più portare in giro tutti quei chili».
Continua il viewpoint affermando che la funzione fisica e la mobilità, dopo il forte calo ponderale indotto dagli agonisti del Glp-1, migliorano nettamente, pure negli anziani. Nel finale, il documento tira fuori “il tallone d’Achille” di queste nuove terapie: l’inclemente ripresa di peso quando non si prende più il farmaco. Due terzi delle persone - scrivono - smettono di assumere gli antagonisti del Glp-1 dopo un anno circa e recuperano da metà ai due terzi del peso perduto entro un anno. Se si riprenda più grasso o più massa magra, allo stato degli studi non è chiaro.
Anche la professoressa Conte raccomanda un’alimentazione sana appena un po’ più proteica e un’adeguata attività fisica, in particolare di potenziamento muscolare. Concludendo comunque, pur senza rinnegare i dubbi esistenti: «Sono così tanti di più i vantaggi degli svantaggi!».
Un parere sopra le parti l’abbiamo chiesto a un farmacologo di fama come Silvio Garattini, presidente e fondatore dell'Istituto "Mario Negri": «Questi farmaci sono certamente prodotti attivi, in grado di far perdere peso in modo consistente, tuttavia vi sono alcuni inconvenienti: fanno anche diminuire la glicemia e possono costituire un pericolo per chi ha il glucosio basso. Altri inconvenienti si sono manifestati a livello gastro-intestinale, c’è chi ha dovuto interrompere per questi motivi. Poi sono trattamenti che andrebbero fatti per sempre poiché se smetti, riprendi peso, a meno che tu non abbia imparato a mangiare di meno».
Continua Garattini: «Per ultimo: non c’è uno studio serio per capire qual è l’effetto di questi farmaci rispetto a farmaci che si utilizzano in prima linea, come la metformina che è un antidiabetico e fa pure dimagrire. Ecco, la metformina è più utilizzata e da tempo, quindi la conosciamo bene in tutti i suoi effetti. In più costa molto meno. Insomma, manca un paragone, ci vuole uno studio comparativo. E’ poi successo che per perdere qualche chilo, cosa che si ottiene con una dieta, si sono sottratte le medicine ai malati di diabete.
Mounjaro e Wegovy: Innovazioni nel Trattamento dell'Obesità
Negli ultimi tempi c'è stato un aumento notevole dell'interesse per i nuovi farmaci per la perdita di peso nell’ambito della salute e del benessere generale della popolazione umana adulta nel mondo contenitore naturale ed artificiale fatto di aria e acquifero. Mounjaro e Wegovy rappresentano una novità importante nell'affrontare l'eccessivo accumulo del grasso corporeo ma è essenziale comprendere appieno le loro caratteristiche distintive, efficacia pratica e limitazioni.
Mounjaro e Wegovy appartengono a una nuova classe di farmaci che agiscono sui recettori delle incretine, ormoni prodotti dall'intestino che regolano il metabolismo glucidico e il senso di sazietà. Mounjaro contiene tirzepatide, un agonista duale dei recettori GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) e GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide). Wegovy utilizza semaglutide, un agonista selettivo del recettore GLP-1. Entrambi i farmaci si somministrano mediante iniezione sottocutanea settimanale. Le penne pre-riempite permettono un'autosomministrazione semplice.
Per l'indicazione specifica alla perdita di peso, entrambi i farmaci rientrano in classe C e sono quindi a totale carico del paziente. Mounjaro e Wegovy rappresentano un'importante innovazione nel trattamento farmacologico dell'obesità.
Costi di Mounjaro
Il costo mensile di Mounjaro in Italia varia tra 346 e 623 euro, in base al dosaggio prescritto.
Altri Farmaci: Saxenda®
L’obesità è una patologia cronica in forte crescita, che potrebbe essere contrastata anche con l’ausilio di farmaci, come il Saxenda®, per migliorare la gestione del peso corporeo e ridurre l’insorgenza di comorbidità. Ma come agisce esattamente questo farmaco? Come viene somministrato?
Saxenda® è un medicinale utilizzato per perdere peso che contiene il principio attivo Liraglutide. È simile a un ormone che il nostro organismo naturalmente produce, chiamato glucagon-like peptide-1 (GLP-1), il quale viene rilasciato dall’intestino dopo un pasto.
Il tempo necessario per vedere i primi risultati con Saxenda® è relativo alle condizioni cliniche del paziente e varia a seconda dei casi. C’è bisogno di modificare la dieta o il regime di esercizio fisico mentre si utilizza Saxenda®?
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