Negli ultimi tempi, si è parlato molto di farmaci per il diabete che favoriscono la perdita di peso, sollevando non poche preoccupazioni. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha lanciato l’allarme poiché questi farmaci, importanti per chi soffre di diabete, diventano sempre più difficili da trovare.
Agonisti del Peptide 1 (GLP-1ra)
Si tratta degli agonisti del peptide 1 (GLP-1ra), composti simili agli ormoni naturali presenti nel nostro organismo. Sono stati sviluppati originariamente per il trattamento del diabete di tipo 2, una forma associata a insulino-resistenza, sovrappeso, ipertensione e familiarità, che tende a comparire prevalentemente in età avanzata. Questi farmaci inducono una significativa perdita di peso, con effetti collaterali per lo più gestibili.
Semaglutide: Un Ormone Mimetico
La semaglutide imita il comportamento del GLP-1, un ormone prodotto dall’intestino che ha il compito di stimolare la produzione di insulina e inibire quella di glucagone. Quest'ultimo è un ormone che fa aumentare il livello di zuccheri nel sangue quando la glicemia è bassa, aiutando ad abbassare i livelli di zucchero nel sangue.
Gli effetti della semaglutide sono significativi dal punto di vista del controllo della fame e della sazietà, riducendo l’appetito e favorendo la perdita di peso, in quanto gli ormoni che questi farmaci mimano fanno parte di questi complessi sistemi di controllo. Tuttavia, gli effetti collaterali sono legati perlopiù all’azione del farmaco stesso e sono nausea, vomito e diarrea che possono essere frequenti in un’ampia fetta di pazienti, in particolare alle prime somministrazioni.
La Mania dell'Ozempic
Quando, nel dicembre 2023, la rivista Science ha premiato il farmaco Ozempic come breakthrough of the year, il riconoscimento non ha fatto altro che amplificare una mania già esplosa negli Stati Uniti. Ozempic, nato come farmaco per la gestione del diabete, si è rivelato un potente strumento per la perdita di peso, trasformando un effetto collaterale in un fenomeno globale.
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L'Estensione dell'Uso e le Conseguenze
L’azienda produttrice, la Novo Nordisk, ha quindi condotto studi per confermare l’efficacia della molecola semaglutide anche nel trattamento dell’obesità, ottenendo il via libera per l’utilizzo in soggetti con obesità o sovrappeso complicato da patologie correlate. Science non ha fatto che dilatare a livello globale l’informazione, così la caccia alla semaglutide si è estesa in tutto l’occidente, letteralmente sottraendo agli aventi diritto - le persone con diabete - il farmaco a loro destinato.
Ovunque le farmacie erano “rapinate” dell’Ozempic, che si somministra con un’iniezione sottocutanea una volta alla settimana, e pure del Rybelsus, la versione orale, una pastiglia al giorno che come Ozempic e a differenza di Wegovy non ha l’indicazione per il trattamento dell’obesità, tramite ricette, tanto da fare intervenire in Italia il Ministero della Salute con regole più stringenti per rilasciare questa medicina e tutelare i malati di diabete.
Attorno a questo farmaco si sono accumulati consensi entusiastici, di quanti l’hanno preso per dimagrire, ma anche da parte degli specialisti nella gestione dell’obesità che si sono trovati in mano un mezzo potente: in un anno si può far perdere il 10-15 per cento del peso corporeo.
Tirzepatide: Una Nuova Sostanza
Si è aggiunta, poi, una nuova sostanza, la tirzepatide, una molecola della stessa classe, che arriva a fare smaltire addirittura quasi il 25 per cento del peso corporeo. Una diminuzione di peso che finora solamente la chirurgia bariatrica poteva procurare. Con questi “agonisti dei recettori del Glp -1” (così detti perché imitano l’azione di un ormone naturale chiamato peptide-1 simil-glucagone) dimagrendo, si abbassa comunque la glicemia, ma diminuiscono, insieme alla montagna di grasso che sparisce, anche i problemi cardiovascolari. Dai cardiologi viene la notizia che gli infarti calano del 20 per cento. Poi arriva la notizia, sulla rivista Alzheimer’s and Dementia, che la semaglutide abbassa sensibilmente il rischio di Alzheimer in chi è malato di diabete. Infine, di recente, l'evidenza sul poter agire positivamente anche nella dipendenza da alcol. Parola di Jama Psychiatry che riporta uno studio svedese condotto tra 2006 e 2023.
Effetti sulla Massa Muscolare
Su The Lancet quattro autorevoli scienziati si mostrano preoccupati sulla quantità di massa muscolare che potrebbe andare perduta nelle vertiginose diminuzioni di peso assicurate dai nuovi farmaci. Farmaci di “una nuova era”, come li ha battezzati più di uno specialista di diversi settori. Il dottor Steven Heymsfield, docente di metabolismo e di composizione del corpo, e la dottoressa M. I quattro professori sottolineano che la perdita di muscolo può variare dal 25 al 39 per cento della perdita complessiva di peso nel periodo da 36 a 72 settimane (9-18 mesi), una quantità - dicono - molto superiore a quanto avviene in un dimagrimento per una dieta ipocalorica.
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Altre osservazioni: un declino della massa muscolare è stato connesso a una diminuzione della capacità immunologica, un aumentato rischio di infezioni, una regolazione non troppo efficace del glucosio e altri rischi.
Invocando un supplemento di studi su questi temi, i firmatari dell’editoriale su The Lancet sottolineano la necessità di un approccio su più fronti per un processo di dimagrimento, accostando agli agonisti del recettore Glp-1 un’attività fisica congrua e l’osservazione di un corretto regime alimentare. «In particolare occorre che si consumi un’adeguata quantità di proteine - sottolinea il dottor Heymsfield - abbinando una quantità ottimale di ginnastica».
Obesità: Una Malattia Cronica Recidivante
Sulla rivista Jama è comparso un viewpoint firmato da tre scienziati di orientamento più ottimistico sul tema: Caterina Conte, ordinaria di Medicina interna all’Università telematica San Raffaele di Roma e all’Irccs Multimedica di Milano, Kevin D. Hall, del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, di Bethesda nel Maryland (Usa), Samuel Klein, della Washington University School of Medicine in St. Il loro punto di partenza è che “l’obesità ha effetti negativi su quasi tutti gli organi e sistemi” e che la perdita di peso rappresenta la cura primaria in quanto migliora o addirittura risolve le complicazioni connesse a questa patologia.
Altro punto fermo: l’obesità è una malattia cronica recidivante. Infatti, quando si sospende la cura con semaglutide e simili si riprendono i chili perduti. «Può accadere di riprendere peso anche dopo una operazione bariatrica», spiega la professoressa Conte.
Certo, in un dimagrimento che va dal 5 al 25 per cento del peso iniziale diminuisce, oltre al grasso, anche la massa magra (generalmente il 25 per cento dei chili persi) di cui la metà è rappresentato da muscolo scheletrico e l’altra metà da fluidi, organi, tessuti. Tutto questo è sicuramente un rischio per la salute? C’è all’orizzonte la sarcopenia, ventilata dagli autori di The Lancet?
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«Bisogna andare cauti e non volgere all’allarmismo - spiega Caterina Conte. - Intanto non abbiamo dati certi sul calo muscolare, perché negli studi è stata misurata la massa magra e non il muscolo. Comunque, nel forte dimagrimento è maggiore la diminuzione del grasso corporeo rispetto alla massa magra che, dunque, in percentuale, aumenta la sua presenza migliorando la composizione corporea. Inoltre, quando una persona con obesità raggiunge un peso sano, all’organismo non conviene mantenere così tanto muscolo: ora non gli è più necessario, non deve più portare in giro tutti quei chili».
Continua il viewpoint affermando che la funzione fisica e la mobilità, dopo il forte calo ponderale indotto dagli agonisti del Glp-1, migliorano nettamente, pure negli anziani.
Il Tallone d'Achille: La Ripresa del Peso
Nel finale, il documento tira fuori “il tallone d’Achille” di queste nuove terapie: l’inclemente ripresa di peso quando non si prende più il farmaco. Due terzi delle persone - scrivono - smettono di assumere gli antagonisti del Glp-1 dopo un anno circa e recuperano da metà ai due terzi del peso perduto entro un anno. Se si riprenda più grasso o più massa magra, allo stato degli studi non è chiaro.
Anche la professoressa Conte raccomanda un’alimentazione sana appena un po’ più proteica e un’adeguata attività fisica, in particolare di potenziamento muscolare. Concludendo comunque, pur senza rinnegare i dubbi esistenti: «Sono così tanti di più i vantaggi degli svantaggi!».
Il Parere del Farmacologo Silvio Garattini
Un parere sopra le parti l’abbiamo chiesto a un farmacologo di fama come Silvio Garattini, presidente e fondatore dell'Istituto "Mario Negri": «Questi farmaci sono certamente prodotti attivi, in grado di far perdere peso in modo consistente, tuttavia vi sono alcuni inconvenienti: fanno anche diminuire la glicemia e possono costituire un pericolo per chi ha il glucosio basso. Altri inconvenienti si sono manifestati a livello gastro-intestinale, c’è chi ha dovuto interrompere per questi motivi. Poi sono trattamenti che andrebbero fatti per sempre poiché se smetti, riprendi peso, a meno che tu non abbia imparato a mangiare di meno».
Continua Garattini: «Per ultimo: non c’è uno studio serio per capire qual è l’effetto di questi farmaci rispetto a farmaci che si utilizzano in prima linea, come la metformina che è un antidiabetico e fa pure dimagrire. Ecco, la metformina è più utilizzata e da tempo, quindi la conosciamo bene in tutti i suoi effetti. In più costa molto meno. Insomma, manca un paragone, ci vuole uno studio comparativo. E’ poi successo che per perdere qualche chilo, cosa che si ottiene con una dieta, si sono sottratte le medicine ai malati di diabete.
La Corsa al Dimagrimento e la Carenza di Farmaci
Nell’ultimo anno, Ozempic® e Wegovy® hanno visto quasi un raddoppio delle vendite grazie ai VIP che ne hanno parlato e alla diffusione virale di informazioni sui social network grazie ad hashtag virali come #ozempicweightloss. Una corsa all’acquisto che ha portato le scorte di questi farmaci a essere a rischio di esaurimento.
Lo hanno annunciato sia l’EMA, l’Agenzia europea per i medicinali, sia l’AIFA per l’Italia: “L’aumento della domanda complessiva dei farmaci agonisti iniettabili del recettore del GLP-1 Ozempic® (semaglutide) e Victoza® (liraglutide), insieme alle limitazioni di capacità produttiva in alcuni dei nostri siti di produzione, ha portato a una situazione di carenza”.
Le autorità prevedono che i due farmaci saranno disponibili a intermittenza per il 2024. Una situazione che costringerà alcuni pazienti che ne avrebbero davvero bisogno a ritardare l’inizio del trattamento: “Nessun nuovo paziente dovrebbe iniziare il trattamento con Victoza® almeno fino al secondo trimestre del 2024, quando si prevede che la distribuzione si normalizzerà; il prodotto disponibile dovrà essere utilizzato solo per continuare il trattamento dei pazienti attualmente già in terapia”. In caso di indisponibilità, i medici dovranno trovare delle alternative per chi già lo assume.
Per ridurre il problema, le autorità di alcuni Paesi stanno limitando la possibilità di prescrizione del farmaco. In Gran Bretagna e in Belgio, per esempio, Ozempic® potrà essere prescritto solo alle persone con diabete di tipo 2.
Semaglutide, Liraglutide ed Effetti Avversi
Ogni anno milioni di pazienti assumono farmaci con principio attivo semaglutide o liraglutide. Per questo, si conoscono bene i loro principali effetti collaterali, come nausea, costipazione, dolore addominale e diarrea. Ma altre segnalazioni di effetti più rari di chi assume i farmaci vengono tenute in considerazione dalle autorità di farmacovigilanza, che possono svolgere ulteriori accertamenti.
In particolare, a indagare su queste recenti segnalazioni è il comitato per la sicurezza dell’EMA, il PRAC. Dal 3 luglio 2023 l’ente ha sottoposto a una revisione gli agonisti del GLP-1, in seguito alla pubblicazione dei risultati di uno studio che suggerivano fossero associati a un potenziale aumento del rischio di cancro alla tiroide. Nelle conclusioni, pubblicate a ottobre 2023, il PRAC ha dichiarato che alla luce delle prove disponibili non è possibile stabilire un legame causale tra semaglutide, liraglutide e analoghi e il tumore alla tiroide.
Ancora in corso è, invece, l’indagine del PRAC su circa 150 segnalazioni di casi di autolesionismo e pensieri suicidi che sono stati attribuiti all’assunzione di semaglutide e liraglutide. Per capire se queste molecole possano effettivamente aumentare il rischio di autolesionismo o suicidio occorrono infatti studi approfonditi, perché malattie metaboliche, depressione e farmaci possono influenzarsi a vicenda in modo difficile da indagare. Inoltre, ci sono sempre le differenze individuali da tenere in considerazione.
Gli agonisti dei recettori di GLP-1 potrebbero provocare anche altri effetti avversi. Per esempio, alcuni pazienti hanno segnalato come possibile effetto avverso degli agonisti dei recettori di GLP-1 la gastroparesi, ovvero un blocco nei movimenti digestivi dello stomaco che fa sì che il bolo ci rimanga a lungo. Un effetto che può anche ritardare l’assimilazione di alcuni farmaci. Inoltre, a causa di questo fenomeno, secondo l’American Society of Anesthesiologists i pazienti dovrebbero interrompere l’assunzione di questi medicinali 7 giorni prima di un’operazione chirurgica per evitare episodi di vomito nel corso dell’intervento anche se digiunano il giorno precedente.
Possibili Conseguenze nelle Persone Non Obese o Non Diabetiche
I dati sull’uso di agonisti dei recettori di GLP-1 nelle persone che non sono obese e non hanno il diabete sono ancora pochi e non consentono per ora di prevedere quali effetti avversi potrebbero emergere. Ma è comunque consigliato prestare attenzione ad assumere questi farmaci in concomitanza con insulina o sulfaniluree, che stimolano la secrezione dell’insulina: insieme, queste molecole potrebbero far abbassare troppo la glicemia, provocando ipoglicemia. In base a quanto diminuiscono i livelli di zuccheri nel sangue, l’ipoglicemia può provocare sintomi lievi o più gravi, fino alla perdita di coscienza.
Per i pazienti diabetici, l’ipoglicemia è un rischio importante e può persino risultare fatale, soprattutto se si verifica nel sonno: per questo monitorano la glicemia, anche con strumenti di segnalazione elettronica. Ma l’ipoglicemia è una possibilità concreta anche per le persone non diabetiche (che quindi non necessitano di abbassare i livelli di zuccheri nel sangue) che fanno uso di agonisti dei recettori di GLP-1.
Nelle persone normopeso che assumono gli agonisti dei recettori di GLP-1 sono da accertare anche gli effetti a lungo termine. Per esempio, il farmaco potrebbe perdere di efficacia con il tempo o influenzare il comportamento alimentare in modi ancora poco prevedibili. È fondamentale, quindi, effettuare ulteriori studi.
Alternative Terapeutiche
Nonostante il cambiamento di stile di vita, diete a basso contenuto calorico e l’aumento dell’attività fisica, perdere peso non è sempre facile. Ci sono dei farmaci che riescono a facilitare la riduzione del peso corporeo. L’obesità è spesso una patologia multifattoriale a cui concorrono la componente genetica, l’ambiente, l’assetto ormonale e lo stile di vita. L’obesità è spesso legata a malattie cardiovascolari, ipertensione, diabete mellito di tipo 2 e alcune forme di tumore. Non sempre gli interventi sullo stile di vita sono sufficienti per il controllo del peso.
Analoghi Sintetici del GLP-1
Si chiamano analoghi sintetici del GLP-1. Questi farmaci, nello specifico, liraglutide e semaglutide, sono simili a un ormone, il GLP-1 (Glucagone like Peptide-1), che fa parte della famiglia delle incretine. Le incretine vengono rilasciate dopo il pasto da specifiche cellule del tratto intestinale. Aumentano il rilascio di insulina nel sangue e contribuiscono a ridurre i livelli di glucosio dopo i pasti.
Oltre agli effetti sul glucosio, questi farmaci modificano anche il metabolismo dei lipidi: riducono l’accumulo dei trigliceridi nel tessuto adiposo e migliorano il consumo energetico, facilitando la termogenesi. Inoltre, il GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico dopo l’assunzione di un pasto e riduce la sensazione di fame, sia perché agisce direttamente in alcune aree del cervello, sia perché facilita il rilascio di ormoni come la leptina e il peptide YY, entrambi coinvolti nella sensazione di sazietà.
Tirzepatide: Un Analogo di GLP-1 e GIP
Sì, diversi sono ancora in fase di sperimentazione, mentre uno è stato già approvato e si chiama tirzepatide, è utilizzato come farmaco antidiabetico e per la riduzione del peso corporeo. Anche tirzepatide è un analogo di GLP-1, ma agisce anche sul recettore di un’altra incretina, detta GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente), che, come il GLP-1, aumenta la secrezione di insulina, riduce la sensazione di fame ed accelera l’ossidazione dei grassi.
Efficacia Clinica degli Agonisti del GLP-1 e del GIP
Gli studi clinici hanno confermato che gli agonisti del GLP-1 e del GIP favoriscono una riduzione significativa del peso e per questo liraglutide, semaglutide e tirzepatide sono stati approvati, anche in Italia, per trattare soggetti obesi (BMI> 30 Kg/m2) o in sovrappeso (BMI compreso tra 27 e 30 kg/m2) in presenza di malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, dislipidemia, apnea ostruttiva da sonno. L’uso di questi farmaci migliora non solo il controllo del peso corporeo, ma è anche efficace nel controllo delle patologie concomitanti menzionate sopra. In ogni caso, l’intervento farmacologico va sempre associato a modifiche dello stile di vita, dieta con ridotto introito calorico e attività fisica.
Semaglutide e tirzepatide vengono somministrati una volta a settimana tramite somministrazione sottocutanea, nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Liraglutide, invece, prevede una somministrazione sottocutanea giornaliera. La semaglutide ha anche una formulazione orale, che viene utilizzata quotidianamente per il trattamento del diabete. Nel caso di liraglutide e semaglutide, le dosi usate per il controllo del peso corporeo sono maggiori rispetto a quelle usate per il controllo della glicemia nei soggetti diabetici, mentre per tirzepatide si usano le stesse dosi.
Effetti Collaterali e Precauzioni
Sì, tutti e tre i farmaci possono provocare eventi avversi a carico dell’apparato gastrointestinale come nausea e vomito. Inoltre, ritardando lo svuotamento gastrico possono influire sulla velocità di assorbimento di medicinali orali assunti in contemporanea. In alcuni pazienti sono stati descritti casi di pancreatite acuta.
Sono stati segnalati alcuni casi di autolesionismo e pensieri suicidari in soggetti che utilizzavano medicinali a base di semaglutide. Un’attenta analisi delle cartelle cliniche ha però escluso un’associazione tra l’uso di questi farmaci e l’ideazione suicidaria.
Impatto della Domanda Eccessiva sulla Disponibilità dei Farmaci
L’aumentata domanda di semaglutide e liraglutide per il controllo del peso corporeo unitamente alla limitata capacità produttiva delle aziende ha comportato una grave riduzione nella loro distribuzione portando a gravi carenze. Ne è conseguito che i due farmaci sono stati riservati ai pazienti diabetici che erano già in trattamento, limitando gravemente l’accesso per i pazienti diabetici di nuova diagnosi.
Questi farmaci sembrano avere una buona efficacia sulla riduzione del peso corporeo, perché agiscono simulando un sistema fisiologico, quello delle incretine appunto, che ottimizza il metabolismo dei lipidi e nel frattempo aumenta la sensazione di sazietà. Rimangono comunque farmaci con eventi avversi non trascurabili sull’apparato digerente, che possono interferire con l’efficacia di altri farmaci, e che necessitano di terapie a lungo termine.
Semaglutide: Dosi e Modalità di Somministrazione
Semaglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante un ridotto introito calorico grazie a una diminuzione generale dell’appetito. Inoltre, riduce la preferenza per gli alimenti ad alto contenuto di grassi. Rispetto al GLP-1 nativo, il farmaco ha un’emivita prolungata di circa 1 settimana, che lo rende idoneo alla somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana.
Alla dose di 2,4 mg/settimana per via sottocutanea è stato approvato da Fda ed Ema (marchio Wegovy) in aggiunta a una dieta ipocalorica e a un aumento dell’attività fisica per la gestione del peso, compresi la perdita di peso e il mantenimento del peso, in adulti con un indice di massa corporea (BMI) iniziale pari a ≥30 kg/m2 (obesità) o da ≥27 kg/m2 a <30 kg/m2 (sovrappeso) in presenza di almeno una comorbilità correlata al peso, come disglicemia (pre-diabete o diabete di tipo 2), ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva del sonno o malattia cardiovascolare.
Durata del Controllo del Peso e Possibili Effetti Collaterali
Secondo quanto rilevato da uno studio pubblicato nel 2022 sulla rivista Diabetes, Obesity and Metabolism, entro un anno dopo la sospensione di semaglutide sottocute 2,4 mg una volta alla settimana e dell'intervento sullo stile di vita (fase di estensione a lungo termine del trial SPEP-1, 68 settimane di trattamento), i partecipanti hanno riguadagnato i due terzi della loro precedente perdita di peso, con cambiamenti simili nelle variabili cardiometaboliche. Gli autori hanno concluso che questi risultati rafforzano la necessità di un trattamento continuato per mantenere la perdita di peso e i benefici cardiometabolici.
Nella gestione del peso semaglutide comporta principalmente effetti avversi di natura gastrointestinale. Durante il periodo di sperimentazione di 68 settimane si sono verificati nausea nel 43,9% dei pazienti, diarrea nel 29,7% e vomito nel 24,5%. La maggior parte degli eventi è stata di severità da lieve a moderata e di breve durata. Si è verificata stipsi nel 24,2% dei pazienti, di entità da lieve a moderata. Nei pazienti trattati con semaglutide, la durata mediana della nausea è stata di 8 giorni, del vomito 2 giorni, della diarrea 3 giorni e della stipsi 47 giorni. Gli eventi gastrointestinali hanno portato all’interruzione permanente del trattamento nel 4,3% dei pazienti.
Carenza del Farmaco in Italia
L’utilizzo di semaglutide è aumentato a dismisura in tutto il mondo, sia come antidiabetico sia per il controllo dell’obesità, nei Paesi in cui è approvato anche per questa indicazione (non in Italia).
Va sottolineato che la carenza di farmaco si sta verificando a livello mondiale ed è comune a un altro prodotto di questa classe (tirzepatide di Lilly), peraltro non ancora approvato in Italia.
Per quanto riguarda la carenza di farmaco in Italia, come riportato dall’Aifa in una nota informativa, a seguito di una comunicazione da parte dell’azienda produttrice, “l'aumento della domanda di Ozempic ha portato a carenze che si prevede continueranno per tutto il 2023. Sebbene la fornitura continui ad aumentare, non è possibile prevedere con certezza quando risulterà sufficiente a soddisfare completamente la domanda attuale”.
Come si legge nella Dear Doctor Letter inviata ai medici dall’azienda, la formulazione da 0,25 mg è attualmente disponibile, la disponibilità di quella da 0,5 mg dovrebbe essere assicurata nuovamente a partire dal 20 marzo e per quella da 1 mg la disponibilità sarà di nuovo assicurata a partire dal mese di maggio.