L’osteoporosi è una malattia scheletrica cronica caratterizzata dalla riduzione della densità minerale ossea e dal deterioramento della microarchitettura ossea, che aumenta il rischio di fratture.
Osteoporosi e Malattia Renale Cronica (CKD)
Nei pazienti con malattia renale cronica (CKD), la gestione dell’osteoporosi è complicata dalla presenza di alterazioni del metabolismo minerale (CKD-MBD) che influenzano negativamente la salute ossea. Come è ben noto, la CKD è caratterizzata da una serie di alterazioni del metabolismo minerale, incluse nella denominazione di Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) coniata, nel 2005, dalle linee guida Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [3].
Alterazioni del Metabolismo Minerale nella CKD
Le alterazioni del metabolismo minerale iniziano nelle fasi precoci della CKD; sebbene non sia noto quale sia il primum movens, si instaura una progressiva alterazione degli ormoni coinvolti nella regolazione del metabolismo minerale, ovvero la vitamina D 1-25(OH) il paratormone (PTH), il fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF-23) e il suo recettore solubile Khloto [4, 5]. L’alterata omeostasi di tali ormoni rappresenta inizialmente una risposta adattativa dell’organismo, finalizzata al mantenimento nei range di normalità del calcio e del fosforo.
Il termine Osteodistrofia Renale viene utilizzato per indicare l’intero spettro della patologia ossea associata alla CKD-MBD e comprende anomalie della morfologia, dell’istologia e del metabolismo osseo.
Fenotipi Istopatologici dell'Osteodistrofia Renale
Gli studi sulle biopsie ossee, effettuati nei primi anni 2000, hanno permesso di identificare quattro principali fenotipi istopatologici causati da differenti processi fisiopatologici: l’osteite fibrosa cistica, l’osso adinamico, l’osteomalacia e l’osteodistrofia uremica mista [6]. Questi quattro fenotipi sono poi stati raggruppati dalla classificazione TMV, creata dalle linee guida KDIGO del 2006, che si basa sulla valutazione del turnover, della mineralizzazione e del volume osseo [3].
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A questi fenotipi istopatologici corrispondono distinti fenotipi clinici, che possono essere classificati in due grandi categorie: le patologie ad alto e a basso turnover osseo.
Patologie ad Alto Turnover Osseo: Osteite Fibrosa
L’osteite fibrosa, caratterizzata da un elevato turnover osseo, è associata ai quadri di iperparatiroidismo secondario. Il PTH elevato, infatti, determina un notevole aumento delle aree di riassorbimento e porta a un bilancio osseo negativo; inoltre, induce un aumento dell’attività osteoblastica con un conseguente aumento della produzione di tessuto osteoide che però non assume una disposizione ordinata e laminare.
Patologie a Basso Turnover Osseo: Osso Adinamico
L’osso adinamico è invece caratterizzato da un basso turnover osseo, una soppressione della formazione ossea associata a bassa cellularità caratterizzata da una riduzione sia degli osteoblasti che degli osteoclasti.
Impatto Clinico delle Alterazioni del Metabolismo Minerale
L’impatto delle alterazioni del metabolismo minerale presenti nella CKD-MBD sull’aumento del rischio fratturativo e sulla mortalità cardiovascolare nella CKD e nel trapianto renale è ormai universalmente noto [9, 10]. L’aumento del rischio di frattura nella CKD non è riconducibile solo a una riduzione del contenuto minerale dell’osso, ma anche alla scarsa qualità del tessuto osseo.
Qualità dell'Osso (Bone Quality)
La qualità dell’osso (bone quality) potrebbe essere definita come l’insieme degli aspetti che contribuiscono alla resistenza ossea (bone strenght) ma non sono rilevati alla misurazione dalla densità ossea. Pertanto, la bone quality comprende la struttura dell’osso, sia a livello microscopico che organico, e le proprietà materiali dell’osso, come la dimensione dei cristalli, l’orientamento e il collegamento delle fibrille di collagene, la composizione dei minerali ossei e la presenza di microfratture.
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Diagnosi della Patologia Ossea nella CKD
L’inquadramento diagnostico della patologia ossea nella CKD è quindi estremamente complesso. In questi pazienti è dirimente la definizione del tipo di alterazione del turnover osseo e del deficit di mineralizzazione presenti [14].
Strumenti Diagnostici
Attualmente, nella comune pratica clinica, la valutazione della densità ossea e del rischio fratturativo viene effettuata attraverso la densitometria ossea (DEXA) analogamente a quanto avviene nella popolazione generale e attraverso dosaggio dei marker di turnover osseo.
Densitometria Ossea (DEXA)
La DEXA, una tecnica di imaging che utilizza due fasci di raggi X con differenti livelli di energia per distinguere tra il tessuto osseo e i tessuti molli del corpo, permette di misurare la densità minerale ossea (BMD) areale (aBMD), che corrisponde alla quantità di minerali contenuti in un’area specifica di osso. Oltre alla aBMD, che è una misura quantitativa, la DEXA restituisce un valore noto come T-score, che rappresenta un valore standardizzato che confronta la BMD del soggetto in esame con quella di un giovane adulto sano al picco della densità ossea. Tale valore, espresso in numero assoluto, indica quante deviazioni standard la BMD del paziente è al di sopra o al di sotto della media giovanile. La DEXA è lo strumento routinariamente utilizzato per diagnosticare l’osteoporosi nella popolazione generale: il rischio di frattura aumenta da 1,5 a 3 volte per ogni diminuzione di 1 deviazione standard di BMD [24]. Studi relativi a pazienti con CKD hanno confermato come valori inferiori di BMD siano predittivi di frattura anche in questa coorte [25].
Tuttavia, anche la DEXA presenta alcune limitazioni.
Trabecular Bone Score (TBS)
Per poter sopperire a queste ultime limitazioni, la tecnologia DEXA è stata recentemente implementata con il Trabecular Bone Score (TBS), un software specializzato per valutare l’architettura ossea senza ulteriore aggiunta di radiazioni, costi o tempo. Questo software utilizza un indice strutturale derivato da un algoritmo che analizza l’intensità dei pixel dalle immagini delle scansioni DEXA della colonna lombare per valutare la microarchitettura dell’osso trabecolare [26]. Rispetto alla BMD, il TBS correla meglio con l’incidenza di fratture nei pazienti con funzione renale ridotta e la sua aggiunta può aiutare a una migliore discriminazione del rischio fratturativo in questi pazienti [27].
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Vertebral Fracture Assessment (VFA)
Inoltre, alcuni dispositivi DEXA sono dotati anche di uno strumento chiamato Vertebral Fracture Assessment (VFA) che ha la capacità di rilevare le fratture vertebrali durante la regolare misurazione della BMD [29].
High Resolution Peripheral Quantitative Computed Tomography (HR-pQCT)
L’High Resolution Peripheral Quantitative Computed Tomography (HR-pQCT) è una tecnologia di imaging avanzata utilizzata per la valutazione della densità minerale e della microarchitettura ossea. Questa tecnologia fornisce una visione molto dettagliata della microarchitettura ossea che non è possibile ottenere con altre tecniche di imaging come la DEXA. Infatti, essa permette di analizzare la microarchitettura ossea in modo non invasivo e fornendo informazioni dettagliate sulla densità volumetrica e sulla geometria dell’osso. Inoltre, è in grado di distinguere tra l’osso corticale e l’osso trabecolare, offrendo una valutazione dettagliata di entrambe le componenti.
Radiofrequency Echographic Multi-Spectrometry (REMS)
La Radiofrequency Echographic Multi-Spectrometry (REMS) è una tecnica innovativa non invasiva utilizzata per valutare la BMD con relativo T-score e il rischio di fratture. Fornisce informazioni analoghe alla DEXA e viene eseguita sugli stessi siti (colonna lombare e femore prossimale), ma, a differenza di quest’ultima, la REMS non utilizza radiazioni ionizzanti. Infatti, la sua tecnologia si basa sulla analisi del segnale ultrasonico riflesso dall’osso attraverso una serie di frequenze multiple, permettendo un’analisi dettagliata della struttura ossea. La REMS è dotata di un software altamente sofisticato che è in grado di eliminare dall’analisi spettrale le frequenze relative ad artefatti come le calcificazioni aortiche, osteofiti, crolli vertebrali, i quali sono molto frequenti nella CKD e possono influenzare il risultato della DEXA [34].
Biopsia Ossea
La biopsia della cresta iliaca rimane ad oggi il gold standard nella diagnostica della malattia ossea nella CKD. Essa permette di comprendere il meccanismo fisiopatologico alla base della perdita ossea mediante l’analisi di parametri statici e dinamici relativi a turnover, mineralizzazione e volume. Tuttavia, essa attualmente è disponibile solo presso alcuni Centri selezionati, per cui il suo impiego routinario è di fatto ancora limitato. Un update del 2017 delle linee guida KDIGO indica che l’impossibilità di eseguire una biopsia ossea non giustifica il nichilismo terapeutico nell’approccio al paziente ad alto rischio di frattura [16]. Inoltre, la biopsia ossea è rappresentativa di un unico sito osseo e specificamente dell’osso trabecolare, non caratterizzando parametri come lo spessore e la porosità dell’osso corticale che sono altrettanto importanti per determinare il rischio fratturativo soprattutto nei pazienti con CKD.
Marker di Turnover Osseo (BTMs)
La molecola più largamente utilizzata nella pratica clinica per definire il bone turnover è il PTH. Tuttavia, il PTH è principalmente un driver del metabolismo osseo e pertanto dovrebbe essere considerato un biomarcatore più che un bone turnover marker puro [11]. Le linee guida KDIGO del 2017 consigliano il monitoraggio del PTH a partire dallo stadio G3a di CKD a cadenza semestrale o annuale.
Invece, per quanto riguarda la determinazione del basso turnover, il PTH non risulta altrettanto efficace se comparato con i BTMs. Attualmente, le linee guida KDIGO del 2017 suggeriscono l’utilizzo del PTH e BALP come indicatori del turnover osseo nei pazienti con CKD in stadi 3-5 [16].
Negli ultimi anni una serie di studi hanno ampliato le conoscenze relative alla valutazione del turnover osseo grazie all’identificazione di nuovi biomarcatori sierici derivanti dai processi di rimodellamento osseo che sono ora noti come Bone Turnover Markers (BTMs). Nel loro insieme, essi riflettono sia i processi di riassorbimento osseo che quelli di neoformazione. I più studiati e utilizzati al momento sono il Propeptide Aminoterminale Procollagene Tipo 1 (P1NP) e la Fosfatasi Alcalina Ossea (Bone-specific Alkaline Phosphatase [[BAP]]), l’Osteocalcina (OC), per quanto riguarda i processi di osteoformazione, mentre per quanto riguarda il riassorbimento osseo sono la Fosfatasi Acida Tartrato-Resistente (TRAP5b) e il Telopeptide C-Terminale (CTX) [18].
Studi sui BTMs e Turnover Osseo
Recentemente, due importanti studi, condotti da Salam et al. e Jørgensen et al., hanno analizzato le correlazioni dei BTMs con i pattern di turnover osseo identificati con la biopsia ossea, uno in una popolazione dei malati renali in stadio G4-5 e un altro in una coorte mista di pazienti con malattia renale avanzate e trapiantati di rene [21, 22]. Entrambi gli studi hanno confermato come i BTMs siano sensibili e specifici nel discriminare il pattern di turnover della malattia ossea, in particolare per quanto riguarda l’alto turnover.
Ecografia delle Ghiandole Paratiroidi e Scintigrafia
L’ecografia delle ghiandole paratiroidi è utilizzata per definire la localizzazione e la dimensione delle paratiroidi. L’ecografia è altamente sensibile se eseguita da operatori esperti, ed è economica, non invasiva e riproducibile. Inoltre, risulta di fondamentale importanza la valutazione delle dimensioni di tali lesioni. Dati di letteratura hanno messo in luce come un volume ghiandolare ≥500 mm3 o un diametro ≥8-10 mm siano fortemente indicativi della presenza di lesioni iperplastiche nodulari che sono scarsamente responsive al trattamento con gli attivatori del recettore della vitamina D (VDRA) o calciomimetici e che difficilmente regrediranno dopo il trapianto di rene [37, 40].
La scintigrafia delle paratiroidi si basa sull’utilizzo del 99mTc-sestamibi, un radiotracciante che viene assorbito dai mitocondri sia nei tessuti tiroidei che paratiroidei. Tuttavia, esso permane più a lungo nelle cellule ossifile ricche di mitocondri delle ghiandole paratiroidi, rendendolo utile per distinguere il tessuto paratiroideo iperfunzionante. Tuttavia, la scintigrafia, da sola, fornisce dettagli anatomici limitati, il che può a volte rendere difficile una localizzazione precisa.
Gestione Terapeutica dell'Osteoporosi
La gestione terapeutica deve essere personalizzata e può includere terapie con farmaci ad azione anti-riassorbitiva o osteoanabolica; infatti, è necessario tener conto dello stadio di CKD e del tipo di turnover osseo.
Terapie Farmacologiche
Attualmente le terapie farmacologiche per prevenire o trattare l’osteoporosi postmenopausale includono: bisfosfonati, estrogeni, ormone paratiroideo, RANKL inibitori e anticorpi monoclonali umani per la sclerostina.
Bisfosfonati
I bisfosfontati sono una potente classe di agenti anti-riassorbitivi. Di questi fa parte l’alendronato, approvato sia per la prevenzione che per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale. Anche l’acido zoledronico è un bisfosfonato, approvato da FDA per la prevenzione e trattamento dell’osteoporosi postmenopausale con una somministrazione una volta all’anno per il trattamento e una volta ogni due anni per la prevenzione.
Ormone Paratiroideo (PTH)
L’ormone paratiroideo (PTH) è noto per regolare l’omeostasi del calcio. La teriparatide è un frammento del PTH umano sintetizzato approvato dall’FDA per il trattamento dell’osteoporosi sia femminile che maschile per soggetti ad alto rischio di fratture. Teriparatide riduce il rischio di fratture vertebrali del 35-53% nei pazienti dopo circa 18 mesi di terapia, e viene somministrata con iniezioni subcutanee giornaliere.
RANKL Inibitori
Il denosumab è un anticorpo monoclonale umano contro RANKL approvato da FDA per il trattamento di uomini e donne con osteoporosi con un alto rischio di fratture. Denosumab è uno dei farmaci anti-riassorbitivi più potenti disponibili per il trattamento dell’osteoporosi perché va a inibire direttamente la formazione degli osteoclasti e causa l’apoptosi degli osteoclasti già maturi. La sua somministrazione avviene tramite iniezione sottocutanea una volta ogni sei mesi.
Anticorpi Monoclonali contro la Sclerostina
Il romosozumab è un anticorpo monoclonale umano contro la sclerostina, approvato dall’FDA per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale in donne ad alto rischio di frattura (è approvato per gli uomini in alcuni paesi ma gli USA non sono tra questi). Per quanto riguarda la sua efficacia, romosozumab riduce il rischio di fratture e incrementa la BMD della colonna lombare e del bacino più dell’alendroato e teriparatide in donne in postmenopausa con una bassa massa ossea.
Monitoraggio e Obiettivi del Trattamento
Per i pazienti idonei che iniziano la terapia, un periodo di 3 anni di trattamento è quello più ragionevole per raggiungere l’obiettivo finale, quello di aumentare il T-score da -2,8 a > -2,5 e non avere fratture. Tuttavia, fondamentale per il concetto di “treat-to-target” è il principio secondo cui la risposta alla terapia non è necessariamente sufficiente per raggiungere un livello di rischio accettabile. Un paziente può raggiungere la sua BMD “target” ed essere ancora a rischio troppo elevato di frattura. Pazienti con fratture recenti e/o BMD molto bassa (T-score < - 3,0) sono a rischio particolarmente elevato di future fratture.
Sequenza di Somministrazione degli Agenti Antifratturativi
Ci sono ormai numerosi studi a supporto del fatto che la densità minerale ossea e le fratture sono significativamente influenzati dall’ordine in cui vengono somministrati agenti antifratturativi. Un agente anabolizzante somministrato in seguito alla terapia anti-riassorbitiva ha dimostrato impatto minore sulla densità minerale ossea rispetto alla somministrazione dell’anabolizzante come primo trattamento, infatti la terapia anabolizzante dopo un potente anti-riassorbitivo può comportare un’attenuazione dell’effetto benefico raggiunto o addirittura perdita ossea.
Gestione Continua e Monitoraggio
Come ogni malattia cronica permanente, l’osteoporosi è meglio gestita quando si procede con una terapia continuativa e un frequente monitoraggio. Un trattamento efficace può aumentare la densità minerale ossea e ridurre le fratture, migliorando il T-score per la bassa massa ossea o addirittura portarlo a un livello fisiologico.
Cura Post-Frattura
La cura del paziente dopo una frattura da fragilità è un processo complesso che coinvolge tre componenti: minimizzare il dolore, ridurre il rischio di fratture secondarie e migliorare la funzionalità. Una cura così sfaccettata si realizza nel modo più efficace quando c’è un vero gruppo sanitario coordinato da professionisti.
Il Policlinico Sant’Orsola adotta un modello integrato di cura, che prevede il coinvolgimento di diversi specialisti (nefrologi, endocrinologi, radiologi, ecc..) nella gestione ottimale dell’osteoporosi del paziente nefropatico.
Tabella 1: Biomarcatori del Turnover Osseo
| Processo | Biomarcatore | Descrizione |
|---|---|---|
| Osteoformazione | Propeptide Aminoterminale Procollagene Tipo 1 (P1NP) | Riflette la formazione di nuovo osso |
| Osteoformazione | Fosfatasi Alcalina Ossea (Bone-specific Alkaline Phosphatase [[BAP]]) | Enzima espresso negli osteoblasti |
| Osteoformazione | Osteocalcina (OC) | Proteina coinvolta nella mineralizzazione ossea |
| Riassorbimento Osseo | Fosfatasi Acida Tartrato-Resistente (TRAP5b) | Isoform of acid phosphatase isoform |
| Riassorbimento Osseo | Telopeptide C-Terminale (CTX) | Prodotto di degradazione del collagene di tipo I |
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