Nel trattamento moderno dell’obesità e del diabete, due ormoni hanno attirato l’interesse della comunità scientifica: GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Entrambi sono incretine, ma agiscono su recettori diversi e con meccanismi complementari.
Il Ruolo di GLP-1 e GIP
Vi sono diversi recettori cui si legano diverse incretine e sono questi a essere bersaglio dei farmaci indicati per il diabete e l’obesità. Il suo meccanismo si basa sulla capacità di imitare gli effetti di un ormone naturale chiamato peptide glucagone-simile-1 (o Glp-1). La liraglutide è proprio un agonista del recettore di GLP-1 a lunga durata d'azione; quindi, una volta assunta, vi si lega producendo lo stesso effetto che si produrrebbe se al recettore si legasse il substrato endogeno GLP-1 (la liraglutide ne mima l'azione: da qui il nome di "incretino-mimetici").
Grazie a questo meccanismo d'azione, la liraglutide determina il rilascio d'insulina dalle cellule beta del pancreas e sopprime la secrezione di glucagone, i cui livelli sono elevati nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 (concentrazioni più basse di glucagone determinano una riduzione dell'output epatico di glucosio). La liraglutide viene utilizzata nel trattamento dell'obesità e del sovrappeso in quanto capace di ridurre il peso corporeo e la massa grassa mediante meccanismi - tuttavia, non ancora ben definiti - che comportano la diminuzione dell'appetito, l'aumento delle sensazioni di pienezza e sazietà e, conseguentemente, la riduzione del desiderio di consumare cibo.
Il GIP potenzia la secrezione insulinica in risposta ai pasti, migliorando il controllo glicemico post-prandiale. Il GIP può agire anche a livello centrale (ipotalamo), modulando i circuiti neuroendocrini del controllo della fame.
Farmaci Innovativi: Agonisti Duali e Tripli
Alcuni farmaci innovativi utilizzano un approccio dual agonist, stimolando contemporaneamente i recettori GIP e GLP-1. Intanto arrivano nuovi risultati positivi per la tirzepatide, farmaco a doppia azione (agisce contemporaneamente su due recettori imitando due incretine, Gip e Glp-1); proprio questa duplice azione risulta in una perdita di peso di quasi il cinquanta per cento di più rispetto a semaglutide secondo il primo studio di confronto tra le due molecole sostenuto da Eli Lilly, pubblicato sul New england journal of medicine e presentato a Malaga, in occasione del congresso europeo sull’obesità.
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E non è tutto: vi è un terzo farmaco, retatrutide, un triplo G perché agisce sui recettori di tre diverse incretine. Inizialmente le due società avvieranno quattro programmi di sviluppo per potenziali terapie a base di piccole molecole dirette a uno o più bersagli selezionati dei recettori accoppiati alle proteine G (Gpcr), tra cui i recettori Glp-1, Gip e glucagone.
Efficacia e Dosaggi dei Farmaci
I due farmaci sono stati dati al massimo dosaggio (10 o 15 milligrammi per tirzepatide, 1,7 o 2,4 per semaglutide) in iniezioni sottocutanee settimanali. I pazienti pesavano in media 113 chili all’inizio dello studio. Significativo anche l’impatto sulla circonferenza vita: -18,4 centimetri con tirzepatide e -13 con semaglutide. I partecipanti trattati con tirzepatide avevano il doppio delle probabilità di raggiungere gli obiettivi di riduzione del peso rispetto a semaglutide.
Mounjaro® è disponibile in sei dosaggi: 2.5 mg, 5 mg,(già presenti sul territorio italiano) 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg e 15 mg (non ancora disponibili). Negli studi clinici, la tirzepatide ha dimostrato di favorire una significativa riduzione del peso corporeo e di prevenire le complicanze associate all’obesità, come il diabete, le malattie cardiovascolari e vari tipi di cancro. Mounjaro è attualmente disponibile in dosaggi di 2,5 mg e 5 mg, mentre Wegovy offre cinque diverse opzioni di dosaggio, consentendo una modulazione più precisa della terapia.
Per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, la dose iniziale di liraglutide abitualmente somministrata è di 0,6 mg al giorno per almeno una settimana. Dopodiché, il medico può decidere di incrementare la quantità di farmaco somministrato a 1,2 mg una volta al dì. Nel trattamento di obesità e sovrappeso, la liraglutide può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo e bevande. La dose iniziale abitualmente raccomandata è di 0,6 mg di liraglutide una volta al dì per almeno una settimana. Per gli adolescenti dai 12 ai 18 anni di età la dose di liraglutide da somministrare deve essere aumentata gradualmente in maniera simile a quanto sopra riportato per i pazienti adulti. La dose deve essere aumentata fino al raggiungimento dei 3 mg di principio attivo al dì o al raggiungimento della dose massima tollerata.
Impatto sul Mercato Farmaceutico
I farmaci per il diabete mellito di tipo 2 e per il sovrappeso e l’obesità basati sugli agonisti dei recettori Glp-1, semaglutide in primis, sono divenuti dei blockbuster nel panorama farmaceutico. Per quanto riguarda la cura del diabete, si vede che la spesa per semaglutide (Ozempic) è aumentata nel periodo preso in esame da 0,4 a 26,4 miliardi di dollari e per dulaglutide da 5,6 a 17,6 miliardi di dollari. La spesa combinata per liraglutide ed exenatide (agonisti del recettore per Glp-1 di prima generazione) è diminuita da 7,1 miliardi di dollari a 3,1 miliardi di dollari, mentre quella per liraglutide è aumentata leggermente da 0,6 a 0,9 miliardi di dollari. Semaglutide e tirzepatide hanno rappresentato insieme il settanta per cento della spesa totale.
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Secondo un’analisi di mercato firmata dalla statunitense data Analyst biomedica Ozmosi, il mercato di questi farmaci è pronto per una crescita significativa, con Novo Nordisk e Eli Lilly che lanceranno nuovi farmaci iniettabili a lunga durata d’azione (con un’iniezione al mese contro quella settimanale oggi necessaria) e formulazioni orali. Attualmente, spiega Ozmosi, ci sono 39 nuovi farmaci Glp-1 in sviluppo da parte di 34 aziende, di cui solo sette tra le prime venti al mondo. Molti di questi attori emergenti hanno sede in Cina, il che indica un potenziale cambiamento nelle dinamiche di mercato, a meno che non si verifichino importanti accordi di licenza o acquisizione.
Effetti Collaterali e Precauzioni
Come tutti i farmaci, anche Mounjaro può avere effetti collaterali, principalmente gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea. Questi effetti tendono a diminuire nelle fasi iniziali del trattamento, e molti pazienti segnalano un miglioramento con il proseguire della terapia. È fondamentale però sottolineare che questi farmaci non sono adatti a tutti e devono essere prescritti da un medico, nel contesto di un percorso che includa educazione alimentare, supporto psicologico e monitoraggio clinico continuo.
Come qualsiasi altro principio attivo, anche la liraglutide può causare effetti indesiderati, benché non tutti i pazienti li manifestino o li manifestino nello stesso modo. In caso di sovradosaggio da liraglutide possono manifestarsi sintomi come nausea e vomito grave. Il trattamento è sintomatico e di supporto.
Semaglutide: Ulteriori Benefici
Semaglutide, inoltre, potrebbe ridurre il rischio di malattia di Alzheimer nelle persone che lo assumono per il diabete. Lo rivela, tra gli altri, uno studio pubblicato su Jama Neurology, basato sui dati delle cartelle cliniche di pazienti diabetici e condotto da esperti della University of Florida a Gainesville. E non è tutto: semaglutide potrebbe anche ridurre la mortalità per diverse cause, non solo cardiovascolari ma anche infettive.
Un trial clinico, il primo completo sul tema, pubblicato su Jama Psychiatry, ha mostrato che semaglutide riduce la sensazione di astinenza e il consumo di alcol.
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Tabella Comparativa Farmaci Incretino-Mimetici
| Farmaco | Tipo | Meccanismo d'Azione | Via di Somministrazione | Effetti Principali |
|---|---|---|---|---|
| Semaglutide | Agonista GLP-1 | Imita GLP-1, aumenta rilascio insulina, riduce glucagone | Iniezione sottocutanea | Riduzione peso, controllo glicemico, benefici cardiovascolari |
| Tirzepatide | Agonista duale GIP/GLP-1 | Stimola recettori GIP e GLP-1 | Iniezione sottocutanea | Maggiore perdita di peso rispetto a semaglutide |
| Liraglutide | Agonista GLP-1 | Imita GLP-1, aumenta rilascio insulina, riduce glucagone | Iniezione sottocutanea | Riduzione peso, controllo glicemico |
| Retatrutide | Agonista triplo | Agisce su tre diverse incretine | Sperimentale | Da valutare |
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