Gli inibitori delle tirosin chinasi (TKI, Tyrosin Kinase Inhibitors) sono una importante classe di farmaci che ha permesso di ridefinire il panorama della farmacoterapia dei tumori, grazie alle numerose applicazioni in un ampio spettro di contesti patologici, dalla leucemia mieloide cronica a diverse tipologie di tumori solidi, compresi carcinomi renali. Il loro meccanismo di azione altamente selettivo ha portato a risultati clinici molto interessanti, documentando ottima efficacia associata a elevati tassi di sopravvivenza.
Sebbene il potenziale terapeutico dei TKI sia ben documentato e ampiamente riconosciuto, l’utilizzo sempre più su ampia scala di TKI ha portato ad evidenziare la comparsa di effetti collaterali, talvolta anche di grado severo. Sebbene i TKI abbiano contribuito a rivoluzionare la farmacoterapia tumorale, l’equilibrio delicato tra efficacia terapeutica e potenziali effetti avversi condiziona il loro impiego clinico.
Classificazione ed Azione dei TKI
Gli enzimi tirosin-chinasi possono essere classificati come proteine tirosin-chinasi recettoriali (RTK, Receptor Tyrosin Kinase), proteine tirosin-chinasi non recettoriali (NRTK, Non Receptor Tyrosin Kinase) e proteine chinasi a doppia specificità (DSTK, Dual specificity protein kinases) in grado di fosforilare residui di serina, treonina e tirosina.
Le RTK sono recettori transmembrana che includono recettori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR), recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR), recettori dell’insulina (famiglia InsR) e la famiglia di recettori ErbB, che comprende il recettore umano 2 del fattore di crescita epidermico (HER2) e i recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR).
I TKI sono piccole molecole progettate per inibire l’attività delle tirosin chinasi, attraverso il legame competitivo con il sito di legame dell’adenosina trifosfato (ATP) della chinasi o mediante la modulazione della conformazione della chinasi. Gli inibitori di tipo 1 si legano alla conformazione attiva, mentre gli inibitori di tipo 2 riconoscono la forma inattiva dell’enzima. Oltre alla loro azione di inibizione di cascate di segnale di sopravvivenza nelle cellule tumorali, i TKI esercitano la loro influenza sull’ambiente microscopico del tumore, inducendo in particolare l’arresto dell’angiogenesi.
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Effetti Collaterali dei TKI
L’utilizzo di questi farmaci, infatti, è associato ad una serie di tossicità in particolare a carico della cute (con effetti che possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, bolle o rash cutaneo del palmo delle mani o della pianta dei piedi), del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea/vomito, dolore addominale, dispepsia e stomatite/dolore orale), e del sistema cardiovascolare (ipertensione, prolungamento dell’intervallo QT, eventi tromboembolici). Inoltre l’assunzione di TKI può portare a compromissione della funzionalità renale, con rischio di insufficienza renale e/o insufficienza renale acuta, in alcuni casi anche con esito fatale.
Sebbene il rischio di nefrotossicità sia comune a molti trattamenti farmacologici chemioterapici, il tipo di danno indotto a livello renale può variare anche significativamente da una classe di farmaci ad un’altra. Ad esempio, farmaci chemioterapici come il cisplatino e la ciclofosfamide, inducono solitamente un danno tubulare, portando a necrosi o lesione tubulare acuta. Al contrario, i TKI causano più frequentemente glomerulopatia caratterizzata da podocitopatia o microangiopatia trombotica.
Il danno glomerulare da TKI si traduce in proteinuria, spesso associata a ipertensione arteriosa e raramente anche ad alterazioni elettrolitiche come ipofosfatemia, ipocalcemia e iponatremia. Tali alterazioni renali, se persistenti, possono causare una riduzione persistente del filtrato glomerulare, fino a malattia renale cronica terminale.
Tra questi effetti avversi, la proteinuria è quello con una maggiore incidenza, la cui comparsa può costringere ad una revisione del regime posologico, non esistendo ad oggi un trattamento farmacologico adeguato a contrastarla efficacemente. La comprensione dei possibili meccanismi alla base di questo importante effetto avverso comune a diversi TKI utilizzati nella pratica clinica risulta quindi essere fondamentale per implementare un uso corretto e sicuro di questa classe di farmaci.
Il Ruolo del VEGF nella Nefrotossicità da TKI
Numerosi sono gli studi clinici e preclinici che hanno tentato di delucidare i meccanismi molecolari sottesi alla nefrotossicità da TKI, sottolineando in particolare il ruolo chiave svolto dal fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), una proteina essenziale per la crescita dei vasi sia in condizioni fisiologiche che patologiche. La proteinuria infatti è strettamente correlata alla distruzione dell’integrità della barriera di filtrazione glomerulare, che è composta da podociti, una membrana basale glomerulare e cellule endoteliali.
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L’interferenza con la cascata di segnalazione del VEGF indotta dai TKI determina una patologia renale che si manifesta con perdita delle finestre endoteliali nei capillari glomerulari, proliferazione delle cellule endoteliali glomerulari (endoteliosi), perdita di podociti e proteinuria. In condizioni fisiologiche, il VEGF è espresso costitutivamente dai podociti e, una volta rilasciato a livello glomerulare, si lega al suo recettore (VEGFR, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) presente sulle cellule endoteliali.
Il cross-talk cellulare tra podocita ed endotelio mediato da VEGF è di fondamentale importanza per il mantenimento dell’integrità strutturale e funzionale del glomerulo. I farmaci TKI, inibendo i processi di attivazione della cascata di segnale mediata dai recettori del VEGF, interferiscono con questo meccanismo fisiologico di comunicazione cellulare, compromettendo la funzionalità glomerulare. La conseguenza è una maggiore vulnerabilità dell’endotelio glomerulare con aumentato rischio di microaneurismi e di sviluppo di ialinosi focale e segmentaria.
Recenti studi meccanicistici hanno permesso di chiarire meglio i meccanismi molecolari sottesi alla tossicità glomerulare che si manifesta conseguentemente all’esposizione a farmaci TKI in grado di interferire con la funzionalità chinasica dei recettori del VEGF. Ad esempio, i TKI possono inibire nei podociti l’espressione della proteina Neuropilina-1 (NRP1), che svolge un ruolo fondamentale per un corretto cross-talk tra le cellule endoteliali e i podociti stessi, contribuendo in questo modo alla comparsa di una sofferenza podocitaria.
Un’altra proteina chiave, la cui espressione è inibita in presenza di TKI, è la proteina WT1, un fattore di trascrizione specifico dei podociti che regola in questa popolazione cellulare la produzione di VEGF e di altre molecole effettrici come la podocalixina e la nefrina. Pazienti con una ridotta espressione basale di WT1 risultano essere più suscettibili alla tossicità renale dei TKI con una maggiore incidenza di proteinuria.
Anche la chemochina CXCL12 e il suo recettore CXCR4, espressi rispettivamente su podociti e cellule endoteliali, svolgono un ruolo essenziale nel reclutamento di cellule pro-angiogeniche in sinergia con il sistema di VEGF/VEGFR. Nella proteinuria indotta da TKI, l’espressione del sistema CXCL12/CXCR4 risulta essere alterato, suggerendo pertanto un suo contributo nella comparsa di anomalie di comunicazione tra l’endotelio e la componente podocitaria.
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La comparsa di proteinuria come effetto collaterale dei TKI non è solo da imputare all’interferenza con il sistema recettoriale del VEGF, ma può anche essere secondaria all’aumento della pressione intraglomerulare conseguente ad una ipertensione arteriosa, che rappresenta un altro effetto collaterale tipico dei TKI.
È importante inoltre sottolineare che complicazioni renali sono documentate anche per altri farmaci TKI che interferiscono con altre tipologie di enzimi tirosin-chinasi, diversi dal sistema recettoriale VEGF/VEGFR. Ad esempio, manifestazioni di tossicità renale, inclusa nefrite tubulointerstiziale, nefropatia membranosa, e nefropatia da IgA, sono state documentate in seguito a trattamento con gefitnib, un inibitore selettivo della tirosin chinasi del recettore per il fattore di crescita dell’epidermide (EGFR).
Tossicità renali sono state registrate anche in seguito alla somministrazione di ibrutinib, un potente inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK), coinvolta nelle vie del segnale del recettore per l’antigene dei linfociti B (BCR) e del recettore per le citochine. Oltre al target farmacologico, anche la via di eliminazione può impattare sull’incidenza di tossicità renale.
La maggior parte dei TKI presentano come principale via di eliminazione quella renale, favorendo l’accumulo di farmaco nei reni e quindi un maggiore rischio di tossicità a livello locale. Sorafenib, ad esempio, è un inibitore multi-target non selettivo con una ridotta tossicità renale, in parte dovuta al fatto che questo farmaco utilizza come via di eliminazione principale il sistema epatico/biliare. Un altro TKI con scarsa tossicità renale è l’imatinib, farmaco che presenta una elevata selettività di interferenza con la proteina di fusione BCR-ABL e che viene eliminato principalmente per via fecale. Tuttavia, anche per imatinib sono documentati casi di tossicità renale in letteratura, riconducibili a polimorfismi genetici che possono facilitare un maggiore accumulo cellulare del farmaco anche a livello renale.
Particolare attenzione va infatti posta nei confronti di polimorfismi a carico di proteine di trasporto di membrana, la cui variazione di espressione e di funzionalità condiziona la capacità del farmaco di accumularsi nella cellula, con conseguenze clinicamente rilevanti sia in termini di efficacia del trattamento farmacologico sia in termini di rischi di comparsa di resistenze. Infatti i TKI presentano un assorbimento attivo, condizionato dai livelli di espressione e attività di specifiche pompe di influsso e di efflusso.
Interazioni Farmacologiche e Alimentari
Negli ultimi 20 anni i farmaci inibitori delle tirosin-chinasi (TKI, Tyrosine Kinase Inhibitors) sono stati utilizzati con successo per il trattamento di numerosi tumori solidi ed ematologici. L’efficacia del farmaco, assunto per via orale, può variare a causa della sua interazione con il cibo. In uno studio di revisione, recentemente pubblicato su The Lancet, un gruppo di ricercatori ha raccolto e discusso criticamente le raccomandazioni della Food and Drug Administration (FDA) e dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) sulle variazioni di efficacia e di sicurezza dei TKI quando assunti in concomitanza con cibo o preparati erboristici. L’analisi ha riguardato tutti i TKI approvati fino ad ottobre 2019.
I TKI sono piccole molecole che si legano alle proteine tirosin-chinasi inibendone, per l’appunto, i meccanismi di trasferimento del segnale. In tal modo, si arresta la progressione tumorale e induce la morte programmata della cellula (apoptosi). L’introduzione di questa classe di farmaci ha permesso di avere un trattamento mirato contro specifici bersagli molecolari, con meno effetti collaterali rispetto ai trattamenti chemioterapici classici. Assumere il farmaco per bocca permette ai pazienti di rispettare meglio la terapia, ma pone altri problemi.
I pasti, soprattutto se molto elaborati, e anche alcune erbe possono influenzare la farmacocinetica del farmaco, in particolare l’assorbimento e la metabolizzazione, e modificarne l’efficacia terapeutica e la tossicità. Per valutare come i TKI interagiscono con il cibo, dopo la somministrazione di una dose si misura la concentrazione del farmaco nel plasma del sangue. Quando la concentrazione è al di sotto della soglia indicata per la terapia, potrebbe essere consigliabile assumere il TKI vicino ad un pasto.
Gli inibitori delle tirosin-chinasi sono per la maggior parte farmaci lipofili, si sciolgono cioè facilmente negli oli e nei grassi. Queste interazioni possono anche avere effetti potenzialmente dannosi per il paziente. Per la valutazione della possibile tossicità si considera il tempo necessario a raggiungere la concentrazione plasmatica massima del farmaco. Per la maggior parte degli inibitori delle tirosin-chinasi considerati, l’assunzione di un pasto sostanzioso distribuisce l’assorbimento del farmaco in un tempo più lungo e per questo, probabilmente, ne diminuisce gli effetti collaterali.
Tra i TKI utilizzati per il trattamento dei tumori ematologici, l’lbrutinib si mantiene a una alta concentrazione nel plasma se assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi. L’FDA e l’EMA ne consigliano l’assunzione sia con che senza cibo; gli autori, invece, ritengono sia preferibile assumerlo con un pasto, in quanto una maggiore concentrazione dell’Ibrutinib potrebbe aumentare l’efficacia del trattamento. Anche il Bosutinib mostra un migliore assorbimento, e minori effetti collaterali a livello gastrico, se assunto con il cibo.
L’Imatinib, invece, sembrerebbe avere un’efficacia non dipendente dai pasti, per cui gli autori suggeriscono di assumerlo con o senza a seconda delle preferenze del paziente. Dopo l’assorbimento, è la metabolizzazione l’altro aspetto più influenzato dall’interazione con il cibo. I TKI vengono metabolizzati nell’organismo grazie all’azione di particolari enzimi: il citocromo P450 e in particolare dalla sua isoforma enzimatica CYP3A4. Alcune sostanze sono in grado di bloccare o stimolare l’attività di questo enzima. In questo modo anche la quantità di farmaco assorbita e metabolizzata può cambiare.
L’erba di San Giovanni (o iperico, comunemente usata come antidepressivo), ad esempio, aumenta la metabolizzazione del farmaco e ne riduce la disponibilità nell’organismo. Al contrario, alimenti come il pompelmo inibiscono l’azione del CYP3A4, riducendo la metabolizzazione e prolungando la disponibilità del farmaco, ma probabilmente aumentando gli effetti collaterali associati. In questi casi, le raccomandazioni dell’FDA, dell’EMA e degli autori sono le stesse: è preferibile evitare l’assunzione di questi alimenti in concomitanza con i TKI Altre possibili interazioni che modificano la metabolizzazione del farmaco possono riguardare le erbe medicinali orientali.
Il ginseng potrebbe essere un induttore del CYP3A4 e ridurre l’efficacia della terapia. Le interazioni con queste erbe sono però ancora poco note e, per il momento, il consiglio è solo quello di riferirne al proprio oncologo l’assunzione. Un punto critico che emerge da questa panoramica è che le raccomandazioni raccolte provengono da studi clinici differenti, la maggior parte dei quali considera le interazioni dei farmaci con cibi ad alto contenuto calorico. Ma gli autori precisano che la realtà potrebbe essere diversa: il paziente potrebbe avere difficoltà nel seguire una dieta ricca di grassi o non tollerare l’assunzione di determinati cibi.
Individuare le interazioni che migliorano l’efficacia del trattamento, senza comprometterne la sicurezza, potrebbe portare a una riduzione delle dosi assunte e, di conseguenza, anche ad un risparmio economico. Per modificare la dose che solitamente viene consigliata sono necessarie però delle solide evidenze. Per provare ad ottenerle, gli autori suggeriscono di condurre più studi di interazione sugli esseri umani, perché i risultati sugli animali potrebbero essere falsati, e di somministrare dosi multiple, anziché una dose singola, per un periodo di tempo più lungo rispetto a quello che attualmente viene osservato.
Tabella I: Esempi di TKI e Loro Interazioni con il Cibo
La tabella seguente riassume le interazioni di alcuni TKI con il cibo, basandosi sulle raccomandazioni di FDA e EMA:
| TKI | Interazione con il cibo | Raccomandazioni |
|---|---|---|
| Ibrutinib | Maggiore concentrazione plasmatica con pasti ad alto contenuto di grassi | Assunzione con o senza cibo (preferibilmente con cibo) |
| Bosutinib | Migliore assorbimento e minori effetti collaterali con il cibo | Assunzione con il cibo |
| Imatinib | Efficacia non dipendente dai pasti | Assunzione con o senza cibo (a seconda delle preferenze del paziente) |
La scelta terapeutica del TKI più adatto deve essere effettuata con attenzione, tenendo conto della salute generale del paziente, delle comorbidità, e con una particolare attenzione al grado di funzionalità renale. I dati di letteratura ad oggi disponibili suggeriscono l’importanza di monitorare la funzionalità renale ed evidenziare segni precoci di tossicità, che, se trascurati, possono portare a forme diverse di disfunzione d’organo, con un rischio particolarmente elevato di comparsa di proteinuria. La proteinuria TKI-dipendente è dovuta principalmente ad una alterata comunicazione tra cellule endoteliali e podociti a livello glomerulare.
Il danno endoteliale conseguente all’esposizione a TKI può essere causa di una aumentata espressione compensatoria di fattori pro-angiogenici che, a loro volta, contribuiscono ad esacerbare l’insufficienza podocitaria.
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