Tra le novità degli Standard di Cura per il diabete, Revisione 2018, ci sono anche gli inibitori della PCSK9, anticorpi monoclonali capaci di inibire la funzione della PCSK9, una proteina che impedisce ai recettori del colesterolo LDL (C-LDL, colesterolo cattivo) di tornare in superficie per smaltire l’eccesso di colesterolo circolante e che sono indicate in particolare nei soggetti con colesterolo alto con elevato rischio cardiovascolare nei quali il trattamento con le statine non riesce a raggiungere gli obiettivi ottimali.
Oltre le statine: il ruolo degli inibitori della PCSK9
Elevati livelli plasmatici di colesterolo (ipercolesterolemia) legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) si associano a un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. Come noto, la terapia d’elezione (gold standard) per il trattamento dell’ipercolesterolemia è rappresentato dalle statine, farmaci che, bloccando l’enzima idrossimetilglutaril coenzima A reduttasi, aumentano l’espressione del recettore per le lipoproteine LDL a livello del fegato; questo favorisce un aumento della captazione di LDL circolanti e contribuisce a ridurre i livelli di colesterolo-LDL circolante. L’efficacia delle statine inoltre risulta limitata dal fatto che in parallelo all’aumento di espressione del recettore per le LDL viene anche attivata l’espressione della proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9), come meccanismo di controllo negativo.
Numerosi studi hanno evidenziato un ruolo importante di questa proteina nell’insorgenza di alcuni tipi di ipercolesterolemia, stimolando un’intensa attività di ricerca sulla PCSK9 negli ultimi 10 anni e rendendo questa proteina uno dei più promettenti target per lo sviluppo di nuove terapie per il trattamento dell’ipercolesterolemia, come appunto gli inibitori della PCSK9.
Cosa sono gli inibitori della PCSK9
Oggi, l’approccio più promettente per l’inibizione della PCSK9 è rappresentato dall’utilizzo degli anticorpi monoclonali (Monoclonal Antibodies, MAb), ovvero proteine omogenee ibride, ottenute da un singolo clone di linfocita (cellula immunitaria che produce anticorpi) con sofisticate tecniche di ingegneria genetica (DNA ricombinante). I risultati degli studi condotti indicano che la terapia con gli anticorpi monoclonali è in grado di abbassare i livelli circolanti di colesterolo LDL (C-LDL) anche fino al 60% in monoterapia o in aggiunta alla terapia con statine.
Inibitori della PCSK9: meccanismo d'azione
Gli inibitori di PCSK9 interferiscono con il ricircolo dei recettori delle LDL (LDLR) aumentando la loro espressione sulla superficie cellulare degli epatociti con conseguente riduzione dei livelli circolanti di C-LDL. In condizioni fisiologiche il LDLR presenta nella sua conformazione un dominio per l’ApoB che consente il legame con il C-LDL e l’internalizzazione del complesso LDL/LDLR il quale viene inglobato in una vescicola rivestita da clatrina che viene ad essere dissociata all’interno degli endosomi per la presenza di un ambiente acido. La dissociazione lascia libero il LDLR di tornare sulla superficie cellulare con un meccanismo di ricircolo, mentre il C-LDL libero viene trasportato ai lisosomi dove viene degradato a lipidi ed aminoacidi.
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PCSK9 è una proteina appartenente alla famiglia delle subtilisine, che agisce mediante legame all’LDLR, accelerandone la degradazione lisosomiale e riducendone, quindi, la densità recettoriale sulla superficie degli epatociti. Gli anticorpi monoclonali contro PCSK9 determinano una maggiore espressione genica a livello epatico dell’LDLR, con conseguente pronunciato effetto ipocolesterolemizzante che deriva da un aumento dei processi di internalizzazione delle LDL.
Nello studio ARIC, una popolazione di soggetti afro-americani portatori di una mutazione con perdita di funzione di PCSK9 tale da ridurre di circa 1 mmol/l i livelli di C-LDL rispetto ai soggetti con variante genetica normale, ha dimostrato una riduzione degli eventi CV maggiori tra i 40 e i 55 anni del 90%. Viceversa, mutanti genetici di PCSK9 che determinano un guadagno di funzione si associano ad un aumento dei livelli di C-LDL.
I farmaci che riducono il contenuto di colesterolo negli epatociti determinano come meccanismo controregolatorio sia un aumento dell’espressione di LDLR che dei livelli di PCSK9 che tendono a limitare gli effetti di riduzione del C-LDL. Questa azione è dovuta all’attivazione di una famiglia di fattori di trascrizione denominata sterol regulatory element-binding proteins.
Inibitori della PCSK9 nei pazienti con DT2
Gli inibitori della PCSK9 sono nuovi e potenti strumenti terapeutici, da poco disponibili in Italia. Vengono somministrati per via sottocutanea, a cadenza quindicinale o mensile e sono in grado di ridurre in maniera importante i livelli di colesterolo LDL (colesterolo cattivo) nei pazienti già sottoposti a trattamento con statina. Alcuni studi focalizzati sulla popolazione con diabete di tipo 2 (DT2) hanno mostrato risultati molto positivi sulla riduzione del colesterolo LDL.
“Pertanto - ha sottolineato il prof. Giorgio Sesti, Presidente SID, durante il 27° Congresso della Società Italiana di Diabetologia (SID), Rimini, 16-19 maggio 2018 - gli inibitori della PCSK9 possono trovare impiego nei soggetti con DT2 con i profili di rischio cardiovascolare più alti, nei quali le statine non sono sufficienti a raggiungere l’obiettivo terapeutico o nei pazienti con intolleranza alle statine”.
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Ovviamente queste terapie vanno indicate e prescritte dallo specialista sulla base delle esigenze del singolo paziente; averle a disposizione aumenta gli strumenti terapeutici con i quali lo specialista può sempre più personalizzare la terapia del singolo paziente.
Alternative terapeutiche
I farmaci attualmente in sviluppo hanno caratteristiche farmacodinamiche completamente differenti dagli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi e sono rappresentati dagli oligonucleotidi diretti al blocco della trascrizione dell’mRNA per l’apolipoproteina B (ApoB, mipomersen), dagli inibitori delle proteine microsomiali che trasferiscono i trigliceridi e intervengono nella formazione dell’ApoB a livello epatico ed intestinale (lomitapide) e dagli inibitori di PCSK9 (Tabella 1). Di questi, il mipomersen non è stato approvato per l’uso in Europa, la lomitapide è stata sviluppata ed è approvata solo per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, mentre gli anticorpi monoclonali inibitori di PCSK9 rappresentano i farmaci di maggiore interesse ed in fase di sviluppo clinico avanzato per il trattamento dei pazienti ad alto rischio.
Di recente si sente parlare di PCSK9-small interfering RNA molecules (siRNA). Anche queste sostanze hanno lo scopo di “infastidire” la proteina PCSK-9, riducendo i suoi effetti negativi sul colesterolo LDL plasmatico. Rispetto agli anticorpi descritti in precedenza, queste sostanze hanno un meccanismo differente: inibiscono la formazione della proteina PCSK9. Si tratta di sostanze che silenziano l’informazione necessaria a costruire la proteina stessa.
L’RNA è l’intermediario che traduce le informazioni contenute nel DNA e, in particolare, quello chiamato RNA messaggero, è in grado di veicolare il codice proveniente dal DNA e fornirlo alle “macchine” in grado di costruire le proteine, gli enzimi e le molecole di cui il nostro corpo ha bisogno. Mipomersen è oligonucleotide antisenso che, in modo simile a come inclisiran agisce su PCSK9, blocca la produzione dell’apoproteina B100. lomitapide invece agisce prevalentemente a livello della proteina MTP (una cosiddetta proteina di trasporto), implicata nell’assemblaggio dell’apoproteinaB100, regolando il suo ripiegamento nella corretta struttura tridimensionale.
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