Tante volte abbiamo rimarcato con enfasi quanto il DNA svolga un ruolo fondamentale nella cellula, in qualità di custode dell’informazione genetica. Non abbiamo invece reso altrettanta giustizia a quelle che sono le maggiori responsabili tanto della struttura quanto di ogni funzione svolta dalla cellula: le proteine.
Come sappiamo, l’insieme di tutte le proteine di una cellula (anche detto proteoma) consiste in un numero enorme e generalmente molto più grande del numero di geni trascritti e tradotti all’interno della cellula stessa. Va da sé dunque che devono esistere, e di fatto ci sono, una serie di meccanismi di regolazione che permettono alle proteine da un lato di raggiungere un così alto livello di diversità, dall’altro di esprimersi e di svolgere la loro funzione ordinatamente e nel momento giusto.
Una modifica post-traduzionale è una modificazione chimica di una proteina in seguito alla sua traduzione. Si tratta di modificazioni covalenti di varia natura che possono influenzare in maniera significativa le proprietà e le attività proteiche.
Generalmente il significato funzionale di tali modificazioni è di tipo regolativo. Infatti, la rapidità con la quale le proteine possono essere modificate post-traduzionalmente e la reversibilità della maggior parte delle modificazioni, ne fanno un sistema che permette alla cellula di rispondere rapidamente a stimoli di diversa natura e a modificazioni ambientali che richiedono un pronto adattamento.
Tipi Principali di Modifiche Post-Traduzionali
Tra le più studiate modifiche post-traduzionali ricordiamo:
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- Aggiunta di zuccheri (glicosilazione)
- Lipidi (acilazioni)
- Gruppi fosfato (fosforilazione)
- Gruppi metilici (metilazione)
- Gruppi acetile (acetilazione)
- Peptidi, quali ubiquitina e SUMO (Small ubiquitin-like modifier), a residui di lisina della proteina
Le modificazioni post-traduzionali vengono effettuate e rimosse da enzimi specifici quali chinasi e fosfatasi (fosforilazione), acetilasi e deacetilasi (acetilazione), glicosilasi, metiltrasferasi e demetilasi.
Glicosilazione
La glicosilazione è un complesso meccanismo di modificazione proteica che, a dir la verità, può avere luogo sia contemporaneamente sia in un momento successivo alla traduzione e, come anticipato, risponde al compito di espandere notevolmente la diversità del proteoma. È possibile distinguere due tipi diversi di glicosilazione: la N-glicosilazione e la O-glicosilazione.
La N-glicosilazione consiste nell’aggiunta di una catena glucidica all’azoto di una catena laterale di asparagina. Negli eucarioti il tutto prende le mosse nel reticolo endoplasmatico, dove una catena oligosaccaridica viene assemblata per essere poi trasferita così com’è alla proteina mediante l’enzima glicosil transferasi.
La O-glicosilazione d’altra parte è qualcosa di molto più specifico: anziché nel reticolo endoplasmatico ha luogo nell’apparato di Golgi, dove diversi zuccheri possono legarsi all’ossigeno delle catene laterali di residui di serina e treonina contenuti nella proteina.
Fosforilazione
Paradigmatico, in questo senso, è il caso della fosforilazione-defosforilazione di proteine a opera di chinasi e fosfatasi: il cambiamento nello stato di modificazione di proteine specifiche viene utilizzato dalla cellula in molte vie di trasduzione del segnale.
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Generalmente, quando la cellula viene sottoposta a stress si attiva una via di segnalazione che comporta l’intervento di proteinchinasi, che consente alla cellula di reagire e superare il momento critico. Quando lo stress è eliminato, la via di segnalazione viene disattivata, spesso grazie all’intervento di fosfatasi, e la cellula può riprendere il suo metabolismo normale.
Ubiquitinazione
Un altro caso particolarmente interessante è l’ubiquitinazione, che può comportare l’aggiunta allo scheletro proteico di una catena laterale di residui di ubiquitina (poliubiquitina).
L’ubiquitina è una proteina di soli 76 amminoacidi, molto conservata negli eucarioti, il cui ruolo è notoriamente quello di segnalare proteine che devono essere degradate tramite il proteosoma. Scoperte non troppo datate hanno però dimostrato che l’ubiquitinazione di proteine non si ferma solo a questo, bensì interviene in numerosissimi processi biologici, dalla proliferazione cellulare all’apoptosi, passando per il differenziamento cellulare e la riparazione del DNA.
Diventa dunque interessante comprendere quale sia il discrimine secondo il quale una proteina ubiquitinata sia destinata verso il proteosoma oppure no, qualora la modificazione abbia piuttosto un ruolo regolativo. A tal proposito, si può dire che il legame di una singola molecola di ubiquitina non comporta l’indirizzamento della proteina verso la degradazione, funzione questa che è invece ricoperta dall’assemblaggio di 4 o più ubiquitine in una catena.
E anzi, a voler essere più generici e anche più corretti, è giusto dire che è il modo in cui l’ubiquitina si lega al suo substrato che ne determina il destino. Spieghiamoci meglio: è noto che questo tipo di modificazione ha luogo a livello di residui di lisina (K) presenti sulle proteine substrato, mediante l’enzima ubiquitin ligase (E3), il quale lega di fatto l’ubiquitina alla lisina del substrato tramite formazione di un legame isopeptidico.
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Le proteine bersaglio possono essere ubiquitinate su un unico residuo di lisina o su più residui K diversi, ma è anche possibile che molecole di ubiquitina, dal momento che contengono esse stesse diversi residui di lisina al loro interno, vadano a legarsi tra loro, formando sul bersaglio delle catene di poliubiquitinazione.
È stato notato come legami di poliubiquitinazione a livello della lisina K48 o K29 dell’ubiquitina segnalino che la proteina debba essere dirottata verso il proteosoma, mentre catene di poliubiquitina formate sulla lisina K63 siano deputate per lo più a funzioni regolative.
SUMOilazione
Negli eucarioti oltre all’ubiquitina sono stati individuati altri piccoli peptidi, chiamati ubiquitin-like proteins (Ubl), che sono soliti legarsi covalentemente alle proteine. Tra questi, la più rilevante finora si è rilevata essere la proteina SUMO (Small Ubiquitin like Modifier).
Nei mammiferi sono stati scoperti 4 tipi di SUMO, ma in generale proteine SUMO esistono in tutti gli organismi eucariotici. Il meccanismo molecolare attraverso il quale SUMO si coniuga alle proteine è analogo a quello dell’ubiquitina e interessa anche stavolta la lisina.
L’amminoacido che viene sumoilato si trova però, in questo caso, preferenzialmente all’interno della sequenza consenso yKxE (dove y indica un grande residuo idrofobico, K la lisina che deve essere sumoilata, x un amminoacido qualsiasi ed E l’acido glutammico).
Contrariamente all’ubiquitinazione, la sumoilazione non è coinvolta nella degradazione delle proteine. Piuttosto, il fatto che la maggior parte delle proteine sumoilate identificate fino ad oggi siano nucleari lascia supporre che una tale modificazione possa essere molto importante in questo compartimento della cellula. Difatti, è stato dimostrato che la sumoilazione, insieme all’ubiquitinazione, prende parte ad alcuni processi essenziali che hanno luogo nel nucleo, quali la riparazione e la replicazione del DNA.
Trascrizione e Traduzione
Per comprendere appieno il significato delle modifiche post-traduzionali, è utile richiamare brevemente i processi di trascrizione e traduzione:
- Trascrizione: Trasferimento delle informazioni contenute nel DNA in una molecola di pre-mRNA.
- Traduzione: Utilizzo dell’mRNA come stampo per la sintesi proteica.
Modifiche Post-Traslazionali vs. Modifiche Post-Traduzionali
Le differenze tra modifiche post-trascrizionali e modifiche post-traduzionali consistono nel luogo in cui avvengono e nel loro significato funzionale.
Modifiche Post-Trascrizionali
- Avvengono nel nucleo.
- Sono attuate sulle molecole di pre-mRNA.
- Consistono in:
- Capping: aggiunta di un cap all’estremità 5’.
- Poliadenilazione: aggiunta di una coda poli-A all’estremità 3’.
- Splicing: rimozione degli introni e unione degli esoni.
Modifiche Post-Traduzionali
- Avvengono principalmente nel RER e nel Golgi.
- Sono a carico delle proteine neosintetizzate.
- Le principali sono:
- Proteolisi: rimozione dei pro-peptidi.
- Glicosilazione: aggiunta di gruppi funzionali (O e/o N).
- Fosforilazione: meccanismo di attivazione/inattivazione ciclica.
- Ubiquitinazione: meccanismo di degradazione proteica.
Queste modifiche, solitamente, permettono alla proteina di svolgere correttamente la propria funzione, risultando spesso fondamentali per il corretto folding proteico o per la localizzazione delle proteine stesse.
Come detto, quelli descritti finora, ad ogni modo, sono soltanto alcuni dei meccanismi attraverso i quali la cellula è in grado in ogni momento di regolare l’attività dell’enorme numero di proteine che nello stesso momento operano al suo interno.
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