Tante volte abbiamo rimarcato con enfasi quanto il DNA svolga un ruolo fondamentale nella cellula, in qualità di custode dell’informazione genetica. Non abbiamo invece reso altrettanta giustizia a quelle che sono le maggiori responsabili tanto della struttura quanto di ogni funzione svolta dalla cellula: le proteine.
Come sappiamo, l’insieme di tutte le proteine di una cellula (anche detto proteoma) consiste in un numero enorme e generalmente molto più grande del numero di geni trascritti e tradotti all’interno della cellula stessa. Va da sé dunque che devono esistere, e di fatto ci sono, una serie di meccanismi di regolazione che permettono alle proteine da un lato di raggiungere un così alto livello di diversità, dall’altro di esprimersi e di svolgere la loro funzione ordinatamente e nel momento giusto.
Trascrizione e Traduzione: I Processi Fondamentali
Trascrizione e traduzione sono due processi biologici mediante i quali l’informazione genetica, contenuta nel DNA, viene convertita in proteine. La trascrizione consiste nel trasferimento delle informazioni contenute nel DNA in una molecola di pre-mRNA.
Le caratteristiche fondamentali di questo meccanismo sono:
- La trascrizione di uno solo dei due filamenti di DNA in un filamento complementare ed antiparallelo di pre-mRNA
- L’utilizzo dell’RNA-polimerasi, che sintetizza in direzione 5’ -> 3’
- L’inizio permesso dai promotori, la terminazione in corrispondenza di segnali di terminazione
La traduzione, invece, consiste nell’utilizzo dell’mRNA come stampo per la sintesi proteica.
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Le caratteristiche fondamentali di questo meccanismo sono:
- L’utilizzo di tRNA e ribosomi
- Il riconoscimento codone-anticodone e la corrispondenza tra codoni e amminoacidi
- L’inizio in corrispondenza dei codoni di inizio (codificanti per l’amminoacido metionina) e la terminazione in corrispondenza dei codoni di stop (non codificanti)
Codice genetico degenerato.
Modificazioni Post-Trascrizionali e Post-Traduzionali
In seguito ad entrambi questi processi biologici avvengono delle modifiche del prodotto ottenuto, che ne permettono la maturazione. Le differenze tra modifiche post-trascrizionali e modifiche post-traduzionali consistono nel luogo in cui avvengono e nel loro significato funzionale.
Modifiche Post-Trascrizionali
Le modifiche post-trascrizionali si verificano in seguito alla trascrizione del DNA, all’interno del nucleo, sono attuate sulle molecole di pre-mRNA e consistono in:
- Capping: aggiunta di un cap all’estremità 5’ con un legame 5’-5’ (anziché il normale legame 5’-3’), che stabilizza il trascritto primario e permette l’inizio della traduzione
- Poliadenilazione: aggiunta di una sequenza di adenosine (coda poli-A) all’estremità 3’, con funzione stabilizzante
- Splicing: rimozione degli introni e successiva unione degli esoni. Negli eucarioti lo splicing alternativo permette la sintesi di diverse proteine a partire dallo stesso pre-mRNA
Modifiche Post-Traduzionali
Le modifiche post traduzionali avvengono principalmente nelle cisterne del RER e nelle vescicole del Golgi, a carico delle proteine neosintetizzate. Le principali sono:
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- Proteolisi: rimozione dei pro-peptidi che si manifesta nell’attivazione funzionale della proteina
- Glicosilazione (a livello degli atomi di O e/o di N): è la più comune tra le aggiunte di gruppi funzionali, in grado di allargare la funzionalità della proteina. È possibile distinguere due tipi diversi di glicosilazione: la N-glicosilazione e la O-glicosilazione.
- La N-glicosilazione consiste nell’aggiunta di una catena glucidica all’azoto di una catena laterale di asparagina. Negli eucarioti il tutto prende le mosse nel reticolo endoplasmatico, dove una catena oligosaccaridica viene assemblata per essere poi trasferita così com’è alla proteina mediante l’enzima glicosil transferasi.
- La O-glicosilazione d’altra parte è qualcosa di molto più specifico: anziché nel reticolo endoplasmatico ha luogo nell’apparato di Golgi, dove diversi zuccheri possono legarsi all’ossigeno delle catene laterali di residui di serina e treonina contenuti nella proteina.
- Fosforilazione: rappresenta il meccanismo più comune di attivazione ed inattivazione ciclica di proteine
- Ubiquitinazione: L’ubiquitina è una proteina di soli 76 amminoacidi, molto conservata negli eucarioti, il cui ruolo è notoriamente quello di segnalare proteine che devono essere degradate tramite il proteosoma. Scoperte non troppo datate hanno però dimostrato che l’ubiquitinazione di proteine non si ferma solo a questo, bensì interviene in numerosissimi processi biologici, dalla proliferazione cellulare all’apoptosi, passando per il differenziamento cellulare e la riparazione del DNA. Diventa dunque interessante comprendere quale sia il discrimine secondo il quale una proteina ubiquitinata sia destinata verso il proteosoma oppure no, qualora la modificazione abbia piuttosto un ruolo regolativo. A tal proposito, si può dire che il legame di una singola molecola di ubiquitina non comporta l’indirizzamento della proteina verso la degradazione, funzione questa che è invece ricoperta dall’assemblaggio di 4 o più ubiquitine in una catena. E anzi, a voler essere più generici e anche più corretti, è giusto dire che è il modo in cui l’ubiquitina si lega al suo substrato che ne determina il destino. Spieghiamoci meglio: è noto che questo tipo di modificazione ha luogo a livello di residui di lisina (K) presenti sulle proteine substrato, mediante l’enzima ubiquitin ligase (E3), il quale lega di fatto l’ubiquitina alla lisina del substrato tramite formazione di un legame isopeptidico. Le proteine bersaglio possono essere ubiquitinate su un unico residuo di lisina o su più residui K diversi, ma è anche possibile che molecole di ubiquitina, dal momento che contengono esse stesse diversi residui di lisina al loro interno, vadano a legarsi tra loro, formando sul bersaglio delle catene di poliubiquitinazione. È stato notato come legami di poliubiquitinazione a livello della lisina K48 o K29 dell’ubiquitina segnalino che la proteina debba essere dirottata verso il proteosoma, mentre catene di poliubiquitina formate sulla lisina K63 siano deputate per lo più a funzioni regolative.
- Sumoilazione: Negli eucarioti oltre all’ubiquitina sono stati individuati altri piccoli peptidi, chiamati ubiquitin-like proteins (Ubl), che sono soliti legarsi covalentemente alle proteine. Tra questi, la più rilevante finora si è rilevata essere la proteina SUMO (Small Ubiquitin like Modifier). Nei mammiferi sono stati scoperti 4 tipi di SUMO, ma in generale proteine SUMO esistono in tutti gli organismi eucariotici. Il meccanismo molecolare attraverso il quale SUMO si coniuga alle proteine è analogo a quello dell’ubiquitina e interessa anche stavolta la lisina. L’amminoacido che viene sumoilato si trova però, in questo caso, preferenzialmente all’interno della sequenza consenso yKxE (dove y indica un grande residuo idrofobico, K la lisina che deve essere sumoilata, x un amminoacido qualsiasi ed E l’acido glutammico). Contrariamente all’ubiquitinazione, la sumoilazione non è coinvolta nella degradazione delle proteine. Piuttosto, il fatto che la maggior parte delle proteine sumoilate identificate fino ad oggi siano nucleari lascia supporre che una tale modificazione possa essere molto importante in questo compartimento della cellula. Difatti, è stato dimostrato che la sumoilazione, insieme all’ubiquitinazione, prende parte ad alcuni processi essenziali che hanno luogo nel nucleo, quali la riparazione e la replicazione del DNA.
Queste modifiche, solitamente, permettono alla proteina di svolgere correttamente la propria funzione, risultando spesso fondamentali per il corretto folding proteico o per la localizzazione delle proteine stesse. D’altra parte, le modificazioni post-traduzionali sono coinvolte anche nei meccanismi di degradazione proteica (ubiquitinazione).
| Modifica | Localizzazione | Funzione |
|---|---|---|
| Capping | Nucleo (mRNA) | Stabilizzazione del trascritto, inizio della traduzione |
| Poliadenilazione | Nucleo (mRNA) | Stabilizzazione del trascritto |
| Splicing | Nucleo (mRNA) | Rimozione degli introni, sintesi di diverse proteine |
| Proteolisi | RER, Golgi (Proteine) | Attivazione funzionale della proteina |
| Glicosilazione | RER, Golgi (Proteine) | Aumento della funzionalità della proteina |
| Fosforilazione | RER, Golgi (Proteine) | Attivazione e inattivazione ciclica |
| Ubiquitinazione | Citoplasma, Nucleo (Proteine) | Segnalazione per la degradazione o regolazione |
| Sumoilazione | Nucleo (Proteine) | Regolazione di processi nucleari (riparazione DNA, replicazione) |
Come detto, quelli descritti finora, ad ogni modo, sono soltanto alcuni dei meccanismi attraverso i quali la cellula è in grado in ogni momento di regolare l’attività dell’enorme numero di proteine che nello stesso momento operano al suo interno.
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