L'amiloidosi rappresenta un gruppo di malattie causate da proteine anomale. La parola chiave per tutte le forme di amiloidosi è "deposito". Infatti, in ogni tipo di amiloidosi, una proteina diversa, prodotta dall'organismo, si accumula in vari organi e tessuti sotto forma di fibrille.
Amiloidosi: Cosa Sapere
Attualmente si conoscono 24 differenti proteine alla base della malattia che possono determinare forme sistemiche o localizzate. Le forme sistemiche sono principalmente tre (identificate con le sigle AL, AA, ATTR) in cui la proteina che forma i depositi di amiloide è una proteina circolante.
Sintomi Comuni
I sintomi più comuni includono difficoltà respiratorie, soprattutto sotto sforzo, facile affaticabilità e ritenzione di liquidi, con conseguente gonfiore delle gambe.
Diagnosi
La diagnosi è complessa perché i sintomi possono essere confondenti essendo simili a quelli di altre patologie. Ne consegue che i pazienti devono rivolgersi a diversi medici, specializzati in diverse discipline, prima di ottenere la giusta diagnosi. Le indagini iniziano già dall’ambulatorio: pochi minuti bastano per effettuare un agoaspirato di grasso periombelicale, un prelievo innocuo e di semplice esecuzione. Il campione in laboratorio è sottoposto ad una particolare colorazione che serve per evidenziare la presenza di eventuali depositi.
Qualora l’agoaspirato di grasso periombelicale non porti alla diagnosi, ma persista il sospetto di amiloidosi, si può ricorrere alla biopsia di una ghiandola salivare. Anche questa procedura è semplice e poco dolorosa. Altre indagini importanti per la diagnosi sono l’ecografia dell’addome (per vedere alterazioni del fegato e dei reni) l’ecografia del cuore e l’elettrocardiogramma e in casi selezionati la risonanza del cuore e l’elettromiografia. La proteina amiloidogenica viene identificata utilizzando una varietà di tecniche microscopiche, immunoistologiche e biochimiche. Insieme devono essere effettuati ad es. ecocardiogramma e/o risonanza magnetica. Importante anche l’identificazione del tipo di amiloide.
Leggi anche: Quando preoccuparsi della perdita di peso
Tipologie di Amiloidosi
- Amiloidosi AL (primaria): Il disturbo parte dal midollo osseo, il tessuto che si trova all’interno delle ossa e che produce i globuli rossi e i globuli bianchi del sangue. "Si tratta - spiega l’ematologa Anna Maria Cafro - di una popolazione di plasmacellule identiche tra loro, cioè cloni, che originano dalla medesima cellula progenitrice. Questi cloni producono immunoglobuline (anticorpi) che si depositano e si accumulano in più organi. Gli anticorpi sono proteine composte da 4 subunità, 2 porzioni proteiche più corte (dette catene leggere) e 2 porzioni più lunghe (dette catene pesanti).
- Amiloidosi AA: Dunque, se un paziente presenta una condizione infettiva o infiammatoria da più di sei mesi, rischia di sviluppare l’amiloidosi AA. Il trattamento è quello della patologia causale (per l’infezione o per la condizione infiammatoria).
- Amiloidosi familiare ATTR (o ereditaria): Questa forma può essere ereditata dai genitori ed è associata alla mutazione della proteina transtiretina (TTR) prodotta dal fegato. Sono state identificate più di 100 mutazioni di TTR che possono alterare la struttura della proteina che diventa instabile e si ripiega a formare l’amiloide. La proteina TTR, anche nella sua forma normale, può formare fibrille amiloidi soprattutto all'interno del cuore, portando all'amiloidosi sistemica senile che colpisce prevalentemente gli anziani. Nell’amiloidosi familiare da TTR (o ereditaria) vengono generalmente colpiti cuore e sistema nervoso. In assenza di interventi terapeutici, il tasso di sopravvivenza spazia tra 5 e 15 anni dall’insorgere della malattia. Recenti studi hanno portato allo sviluppo del tafamidis e diflunisal, due farmaci utili a prevenire il mal ripiegamento della TTR mutante. La terapia della ATTR si giova anche di medicinali innovativi che agiscono mediante silenziamento genico. Quando il farmaco patisiran si lega al mRNA bersaglio, particolari enzimi presenti nelle cellule aggrediscono il complesso e degradano l’mRNA.
Altre forme di amiloidosi possono essere causate dalla modificazione genetica (mutazione) di altre proteine. In questo caso il processo tossico può avvenire nel sito di produzione della proteina, come si osserva nel morbo di Alzheimer, in alcune malattie da prioni che colpiscono il sistema nervoso centrale (SNC) e nel diabete mellito di tipo 2 che colpisce il pancreas. Solo le amiloidosi ereditarie possono essere trasmesse ai figli. La trasmissione avviene in maniera autosomica dominante. Basta cioè ereditare una copia alterata del gene da uno dei genitori per manifestare la malattia.
Trattamento
Identificare il tipo di amiloidosi e inserire il paziente in una scala di rischio è fondamentale per la terapia. Per gli altri (pazienti a basso rischio) la terapia di elezione è rappresentata dall’autotrapianto di midollo. Si tratta di prelevare le cellule staminali del midollo osseo dopo una blanda chemioterapia e l’uso di farmaci stimolanti il midollo osseo. In un secondo momento il paziente verrà sottoposto ad una chemioterapia intensiva per azzerare le cellule del midollo comprese quelle “incriminate” e si re- infonderanno le cellule staminali, che sono in grado di ricostituire la normale popolazione cellulare in breve tempo. Se non trattati in tempo, i depositi di amiloide continueranno a danneggiare i tessuti e potrebbero portare alla morte.
Quali farmaci per questa malattia? Fino a poco tempo fa le amiloidosi si consideravano patologie incurabili. In alcuni casi la chemioterapia è seguita da un trapianto autologo di cellule staminali del midollo osseo per ripristinare le plasmacellule distrutte dai farmaci utilizzati. Altri farmaci che si sono dimostrati efficaci contro le amiloidosi AL sono quelli utilizzati di norma per trattare il mieloma multiplo (bortezomib, ixazomib, carfilzomib, lenalidomide). Queste terapie vengono spesso usate insieme al dexametasone.
Nell’amiloidosi senile sistemica (o legata all’età), la terapia è di supporto alla malattia cardiaca. In alcuni casi è possibile effettuare un trapianto di cuore. Per le forme di amiloidosi senile da TTR, gli stessi farmaci usati nella amiloidosi familiare (ad es. tafamidis e diflunisal) possono essere utilizzati. Per i depositi di amiloide in aree isolate (amiloidosi localizzata), la radioterapia o la rimozione chirurgica del deposito di amiloide può rallentare la progressione della malattia. È anche importante attenuare i sintomi.
DDX11 e la Warsaw Breakage Syndrome (WABS)
Uno studio condotto dal Cnr-Ibbc in collaborazione con l’Università degli Studi di Napoli “Federico II” rivela che le proprietà di DDX11 - una proteina chiave per la salute del DNA umano - possono aprire la strada a nuove strategie per la cura di patologie genetiche rare e disturbi neurodegenerativi. Uno studio condotto dall’Istituto di biochimica e biologia cellulare del Consiglio nazionale delle ricerche di Napoli (Cnr-Ibbc) ha svelato una funzione finora sconosciuta di DDX11, una DNA elicasi, cioè una proteina specializzata nell’aprire la doppia elica del DNA per permetterne la replicazione e la riparazione. La scoperta apre nuove prospettive nella comprensione e nel possibile trattamento di malattie genetiche rare, come la Warsaw Breakage Syndrome, e di disturbi neurodegenerativi come il Parkinson e l’Alzheimer.
Leggi anche: Approfondimento Malattie Glucidiche
La ricerca, guidata dal gruppo diretto da Francesca M. Pisani (Cnr-Ibbc), ha evidenziato che la proteina DDX11 è mutata nei pazienti affetti dalla Warsaw Breakage Syndrome (WABS), una rara malattia genetica che compromette lo sviluppo fisico e neurologico. La WABS appartiene al gruppo delle coesinopatie, malattie genetiche rare causate da alterazioni del complesso proteico della coesina o delle sue proteine regolatrici, fondamentali perché la divisione cellulare avvenga correttamente.
DDX11 e Autofagia
I nuovi esperimenti hanno permesso al team del Cnr-Ibbc di scoprire che la proteina DDX11 è attiva anche nel citoplasma delle nostre cellule, dove interviene direttamente nella regolazione dell’autofagia, il processo con cui sono riciclati organelli e proteine, danneggiati e non più funzionanti. In assenza di DDX11, le cellule perdono la capacità di formare correttamente gli autofagosomi, le ‘navette’ che trasportano rifiuti cellulari verso i lisosomi per la degradazione.
Un altro elemento chiave emerso dallo studio riguarda l’interazione tra DDX11 e la proteina p62/SQSTM1, un recettore fondamentale per selezionare e caricare le proteine e gli organelli deteriorati negli autofagosomi. Anche le cellule derivate da pazienti con WABS mostrano un flusso autofagico alterato, rafforzando l’ipotesi che il malfunzionamento dell’autofagia contribuisca alla patologia.
Comunque, non sappiamo ancora se e come il malfunzionamento dell’autofagia contribuisca all’ampio spettro di manifestazioni cliniche della WABS. Al momento stiamo provando a generare un modello di studio della WABS mediante creazione di linee murine in cui il gene DDX11 possa essere inattivato in maniera regolata solo dopo somministrazione del composto chimico denominato tamoxifene. Infatti, i topi in cui la proteina DDX11 è totalmente assente arrestano il loro sviluppo embrionale intorno al decimo giorno dopo il concepimento.
Inoltre, stiamo provando a creare una linea murina in cui il gene DDX11 è inattivato esclusivamente nel sistema nervoso centrale, in modo da poter esaminare gli effetti dell’assenza della proteina DDX11 solo sul neurosviluppo. Attualmente non esistono terapie specifiche per la WABS: il trattamento rimane sintomatico ed è volto soprattutto a gestire le complicanze cliniche associate, come la perdita dell’udito, il ritardo dello sviluppo e le malformazioni congenite. Se si dimostrerà che i difetti di autofagia sono alla base dell’eziopatogenesi della WABS si potrà valutare l’impiego a scopo terapeutico di composti chimici che possano ripristinare o anche solo stimolare tale processo nelle cellule umane.
Leggi anche: Perdita di Peso Inaspettata: Cosa Sapere
Manifestazioni Cliniche della WABS
La WABS si manifesta con un insieme di segni clinici complessi. I più comuni sono:
- Ritardo della crescita che inizia prima della nascita (IUGR, ritardo di crescita intrauterino) e continua anche dopo la nascita (gli individui affetti hanno bassa statura);
- Microcefalia congenita (ridotto volume cerebrale già in epoca neonatale);
- Disabilità cognitiva di vario grado, associata a difficoltà motorie e del linguaggio;
- Ipoacusia neurosensoriale (spesso bilaterale e progressiva).
Altri sintomi frequenti sono:
- Crisi epilettiche;
- Disturbi dello spettro autistico;
- Anomalie scheletriche (dismorfismi facciali di vario tipo, ipoplasia della clavicola, sindattilie, alterazioni vertebrali);
- Malformazioni cardiache o renali.
Inoltre, alcune cellule isolate da pazienti affetti da WABS, quali fibroblasti e linfoblasti, presentano un’aumentata sensibilità ad agenti genotossici (mitomicina C, diepossibutano e altri): trattando le cellule con tali composti si verificano rotture dei cromosomi mitotici e varie anomalie morfologiche degli stessi che sono dovute a difetti della coesione dei cromatidi fratelli e che si manifestano con una frequenza molto più elevata rispetto a quanto osservato nelle linee cellulari isolate da individui sani.
Terapie Avanzate per Malattie Rare
Negli ultimi decenni, il progresso della medicina ha aperto nuove prospettive grazie alle terapie avanzate, come la terapia genica, cellulare e l'editing genomico. Al centro di questa rivoluzione si trovano le malattie rare, che hanno rappresentato un vero e proprio banco di prova per sperimentare e affinare queste tecnologie, oggi sempre più promettenti anche per il trattamento di patologie più comuni. Infatti, le conoscenze acquisite, le tecnologie affinate e le piattaforme sviluppate per le malattie rare stanno accelerando l'innovazione in ambiti che riguardano milioni di persone: una rivoluzione partita da pochi ma che si spera arrivi a molti.
Tra le terapie avanzate, la terapia genica è quella che finora ha avuto più successo: l’idea alla base consiste nel correggere l’errore genetico che causa la malattia, fornendo una copia corretta del gene oppure fornendone un altro in grado di compensare il malfunzionamento nell’organismo. E, all’inizio, le malattie ereditarie monogeniche - cioè causate dalla mutazione di un solo gene - erano quelle di interesse.
Partendo dalle fondamentali scoperte sul DNA ricombinante negli anni ’70 e dagli studi seguenti, nel 1990 si è arrivati alla prima somministrazione di una terapia genica per il trattamento di una immunodeficienza rara collegata al gene ADA (ADA-SCID, immunodeficienza combinata grave da deficit di adenosina deaminasi) in una bambina di 5 anni, Ashanti DeSilva, con l’obiettivo di avere un sistema immunitario funzionante.
Nel 2016, 26 anni dopo il caso di Ashanti, è stata approvata in Europa e in Italia la prima terapia genica ex vivo (basata sul prelievo delle cellule del paziente, poi modificate e reinfuse) al mondo: Strimvelis. E si tratta proprio di un trattamento per l’ADA-SCID, la patologia di cui era affetta la prima piccola paziente a cui era stata somministrata la terapia genica. Un altro successo italiano, sempre frutto delle ricerche condotte all’SR-Tiget, è Libmeldy, terapia genica ex vivo per il trattamento di una rara malattia metabolica, la leucodistrofia metacromatica.
L’autorizzazione all’immissione sul mercato più datata di una terapia genica in vivo è invece quella di voretigene neparvovec (Luxturna), per il trattamento di una forma di distrofia retinica ereditaria causata da una mutazione a danno di entrambe le copie del gene RPE65. Questa terapia prevede una singola somministrazione sottoretinica di un vettore virale adeno-associato (AAV2) contenente una copia funzionante del gene RPE65. In questo modo, si ripristina la capacità delle cellule retiniche di produrre la proteina necessaria.
I primi trattamenti innovativi approvati sono stati gli ASO nusinersen (Spinraza) e risdiplam (Evrysdi). Nusinersen, disponibile dal 2017 in Italia, è somministrato tramite iniezione intratecale, poiché non attraversa la barriera ematoencefalica. Parallelamente, la terapia genica ha introdotto una nuova dimensione nella gestione della SMA con onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), approvata dall’EMA nel maggio 2020 e successivamente dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Questa terapia prevede una singola somministrazione endovenosa di un vettore virale adeno-associato (AAV9) contenente una copia funzionante del gene SMN1, mirando alla causa genetica della malattia con un approccio potenzialmente definitivo.
Oggi sono 9 le terapie geniche classiche in commercio in Europa, a cui si aggiungono 6 CAR-T e 1 trattamento basato sull’editing genomico, che per definizione rientrano entrambe nella categoria delle terapie geniche. La straordinaria storia di Emily Whitehead ha segnato l’inizio di una nuova era nella lotta contro i tumori, dimostrando il potenziale rivoluzionario delle cellule CAR-T.
Nel 2023, questa rivoluzionaria tecnologia ha raggiunto un traguardo storico con l'approvazione di Casgevy: il primo trattamento commerciale basato su CRISPR, destinato a curare la beta-talassemia trasfusioni dipendente e l’anemia falciforme severa.
La storia di Ebvallo rappresenta un altro traguardo fondamentale nella medicina personalizzata, questa volta nel contesto delle terapie cellulari mirate contro i tumori rari. Ebvallo (tabelecleucel) è stata approvata dall’EMA a dicembre 2022 - e in Italia un paio di mesi fa - per il trattamento del linfoma associato al virus di Epstein-Barr (EBV-PTLD), una neoplasia rara e aggressiva che si sviluppa in pazienti immunocompromessi che hanno subito un trapiantato d’organo o di cellule staminali ematopoietiche.
Le malattie rare continuano a rappresentare una sfida medica e scientifica di grande rilevanza, ma anche un fertile terreno di innovazione per le terapie avanzate. Negli ultimi anni, infatti, l’impegno della ricerca biotecnologica si è intensificato, con nuove strategie terapeutiche che mirano a colmare il vuoto lasciato dalle opzioni farmacologiche tradizionali. Terapie geniche, cellulari e a RNA dimostrano come la medicina personalizzata sia in grado di intervenire direttamente sulle cause genetiche o biologiche della malattia, offrendo trattamenti potenzialmente risolutivi.
Oggi sono in fase di studio diverse decine di terapie avanzate - con circa duemila studi clinici nel mondo - molte delle quali destinate proprio a malattie che colpiscono un numero ristretto di pazienti ma hanno un impatto devastante sulla loro qualità di vita. Un esempio è la mucopolisaccaridosi (MPS), per cui si stanno studiando sia terapie geniche per le diverse forme che la terapia cellulare per la MPS di tipo 1. Altre terapie geniche di cui abbiamo parlato di recente sono quelle per la neuropatia ottica di Leber, per l’adrenoleucodistrofia cerebrale e per la sindrome di Usher.
Fenilchetonuria (PKU)
La fenilchetonuria (PKU) è un raro difetto metabolico ereditario a trasmissione autosomica recessiva, ed è dovuto a mutazioni nel gene che codifica per un enzima epatico, la fenilalanina idrossilasi (PAH), necessario per il metabolismo della fenilalanina (Phe), un aminoacido essenziale presente nella maggior parte degli alimenti contenenti proteine. A causa della carenza di PAH, si verifica un aumento della concentrazione di fenilalanina nel flusso sanguigno (iperfenilalaninemia o HPA), con effetti tossici per il cervello che finiscono per compromettere il normale sviluppo del sistema nervoso centrale.
La PKU interessa circa 50.000 persone in tutto il mondo, anche se la prevalenza della malattia è piuttosto variabile. La fenilchetonuria è una delle patologie che vengono rilevate tramite screening neonatale. La PKU è caratterizzata da disabilità intellettiva, microcefalia, deficit motori, rash eczematoso, disturbi dello spettro autistico, epilessia, ritardo dello sviluppo, deficit di accrescimento, comportamenti aberranti e sintomi psichiatrici.
Il trattamento si basa prevalentemente su un rigoroso regime alimentare a basso contenuto di proteine (e quindi di Phe), che i pazienti devono seguire per tutta la vita, e una supplementazione proteica (miscele aminoacidiche prive di fenilalanina, alimenti a fini medici speciali). Alcuni pazienti rispondono bene alla terapia codiuvante con tetraidrobiopterina (BH4), un cofattore essenziale della fenilalanina idrossilasi.
L'Italia, seguita dall'Irlanda, è stata riconosciuta come la nazione con la più alta prevalenza di fenilchetonuria (PKU) su 64 Paesi diversi. Una delle regioni più colpite è la Sicilia: i ricercatori ipotizzano che abbia una prevalenza di iperfenilalaninemie coerente con quella italiana (un caso su 4.000 persone), o addirittura superiore. Nell'Isola, lo screening neonatale per questa patologia è attivo fin dal 1987.
La notizia dell’approvazione all’immissione in commercio della sepiapterina per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con fenilchetonuria (PKU) è stato accolto con entusiasmo dalla comunità dei pazienti. Si celebra il 28 giugno di ogni anno la Giornata Mondiale della Fenilchetonuria (PKU), un’occasione importante per accendere i riflettori su una delle più note malattie metaboliche rare, che colpisce circa un neonato su 10.000.
Malattie Rare del Sangue
Le malattie rare del sangue, note anche come emopatie rare, rappresentano un gruppo eterogeneo di patologie che colpiscono una piccola percentuale della popolazione ma possono avere un impatto significativo sulla salute e sulla qualità della vita dei pazienti. Queste malattie richiedono diagnosi specializzate e trattamenti specifici.
- Talassemia: è una malattia ereditaria del sangue caratterizzata dalla produzione insufficiente o difettosa di emoglobina, la proteina dei globuli rossi responsabile del trasporto dell’ossigeno.
- Anemia di Fanconi: è una malattia genetica rara che colpisce il midollo osseo, riducendo la capacità di produrre cellule del sangue sane.
- Emofilia: è una malattia genetica che causa problemi di coagulazione del sangue.
- Porfiria: è un gruppo di malattie ereditarie causate da disfunzioni nella produzione dell’eme, un componente dell’emoglobina.
Le malattie rare del sangue rappresentano una sfida complessa per la medicina moderna a causa della loro varietà e gravità. Diagnosi tempestive e trattamenti appropriati sono fondamentali per migliorare la qualità della vita dei pazienti affetti. La ricerca continua e l’innovazione terapeutica sono essenziali per trovare nuove soluzioni per queste patologie.