La funzione principale di calcio e fosforo è di garantire la rigidità dello scheletro. Combinandosi, formano l'idrossiapatite, cioè la porzione che caratterizza la "durezza e compattezza" delle ossa. Non solo, la carenza metabolica compromette significativamente l'integrità dello scheletro e provoca gravi malattie.
Calcio
Il calcio è il metallo più abbondante nel corpo umano. In una dieta onnivora, la maggior parte del calcio proviene dal latte e derivati. In mancanza di questi ultimi, diventano importanti anche i vegetali - soprattutto i legumi e i cereali. La carenza di calcio è frequentemente associata alle malattie ossee: osteoporosi, osteopenia e rachitismo; ma ciò non significa necessariamente che, in presenza di una rarefazione ossea, la causa primaria sia proprio l'insufficiente apporto di calcio.
Fosforo
Come il calcio, anche il fosforo è indispensabile per irrigidire le ossa (idrossiapatite). La carenza di fosforo è rara. Ancor più raro è l'eccesso, che può essere causato ancora una volta dalle problematiche metaboliche di regolazione.
Ormoni e Recettori nella Regolazione
PTH (Paratormone)
Il PTH (peptide di 84 AA, con frammento N-terminale 1-34 biologicamente attivo), secreto dalle paratiroidi, agisce a livello osseo sugli osteoblasti stimolando la secrezione di RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa-B Ligand) e inibendo la secrezione di OPG (osteoprotegerina) e quindi attivando il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti (RANKL interagisce con il recettore RANK presente sulla superficie dei pre-osteoclasti determinandone la maturazione, l’attivazione e la proliferazione in osteoclasti maturi).
Calcitonina
La calcitonina (polipeptide di 32 aminoacidi) ha un ruolo biologico non chiaro e poco influisce sui livelli di calcio. È secreta dalle cellule parafollicolari o cellule C o cellule chiare della tiroide, in base alle variazioni della calcemia sul CASR (Calcium Sensing Receptor). A livello renale stimola il riassorbimento tubulare di calcio e fosfato.
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Calcium Sensing Receptor (CASR)
Un ruolo centrale nella regolazione della omeostasi calcica ha il calcium sensing receptor (CASR), presente sulla membrana plasmatica di molte cellule dell’organismo, ove funge da “sensore” dei livelli plasmatici di calcio; in particolare il calcio presente nel sangue attraverso il CASR entra nella cellula paratiroidea esercitando un feed-back negativo sulla secrezione di PTH, nella cellula del tubulo renale (tratto ascendente dell’ansa di Henle) inibendo il riassorbimento tubulare del calcio e negli osteoclasti inibendone la differenziazione e l’attivazione.
FGF23 e Klotho
Le azioni renali di FGF23 (Klotho-dipendenti) sono ormai note e ben definite, in particolare a livello renale FGF23 ha la stessa azione del PTH sul riassorbimento tubulare (blocco del cotrasportatore sodio-fosforo IIa e IIc con conseguente effetto fosfaturico) e azione opposta al PTH sull’attivazione della vitamina D (inibizione dell’attività della 1-alfa-idrossilasi renale e up-regolazione dell’attività della 24-idrossilasi con ridotta sintesi della 1,25OHD3 e conseguente riduzione dell’assorbimento intestinale di fosforo attraverso il cotrasportatore sodio-fosforo IIb).
Meno note sono le implicazioni fisiopatologiche di FGF23 nella malattia renale cronica: con il progressivo deterioramento della funzione glomerulare, alla ritenzione di fosforo corrisponde un aumento consensuale di FGF23 da parte dell’osso; già per valori di eGFR compresi tra 60 e 90 ml/min iniziano ad aumentare i livelli plasmatici di FGF23 (rialzo molto precoce con valori fino a 1000 volte nella malattia renale cronica avanzata) mentre la fosforemia, che rimane entro il range di normalità negli stadi iniziali della insufficienza renale, inizia ad aumentare in modo significativo solo per valori di eGFR <30 ml/min.
Da ultimo, è noto che da alfa-klotho di membrana, per clivaggio endoproteolitico del dominio extra-cellulare, si forma alfa-Klotho solubile circolante, che può essere a sua volta considerato un vero e proprio ormone con azione beta-glicosidasica, il cui recettore è rappresentato verosimilmente da monosialogangliosidi di membrana e il cui effetto biologico è rappresentato da una complessa e fine regolazione di canali/trasportatori ionici di membrana. In relazione alla omeostasi del fosforo, alfa-Klotho solubile circolante determina, al pari di FGF23, un’inibizione del co-trasportatore sodio-fosforo IIa quindi ha un effetto fosfaturico che è FGF23 e PTH-indipendente. Alfa-Klotho solubile circolante esplica inoltre un effetto di cardio-protezione, mediato dalla down-regulation del canale cardiaco del calcio (TRPC6) che a sua volta media la genesi dell’ipertrofia cardiaca.
Tabella 1. Fattori che influenzano il riassorbimento del fosforo a livello del tubulo contorto prossimale
La Tabella 2 riporta i fattori che influenzano il riassorbimento di fosforo a livello del tubulo contorto prossimale.
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| Fattore | Effetto sul riassorbimento di fosforo |
|---|---|
| PTH | Diminuisce |
| FGF23 | Diminuisce |
| Alfa-Klotho solubile | Diminuisce |
Per le fasce d'età si fa riferimento all'età anagrafica; ad esempio, per 4-6 anni s'intende il periodo fra il compimento del quarto e del settimo anno di vita.
Riferimenti bibliografici:
- Burton DR. Hormonal regulation of calcium and phosphate balance.
- Lieben L, Carmeliet G, Masuyama R. Calcemic actions of vitamin D: effects on the intestine, kidney and bone. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
- Holick MF. Vitamin D deficiency.
- Erben RG, Andrukhova O. FGF23-Klotho signaling axis in the kidney. Bone.
- Takashi Y, Fukumoto S. FGF23 beyond Phosphotropic Hormone. Trends Endocrinol Metab.
- Dalton GD, Xie J, An SW, Huang CL. New Insights into the Mechanism of Action of Soluble Klotho. Front Endocrinol (Lausanne).
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