È definito CKD-MBD un disordine sistemico del metabolismo minerale, causato dall’insufficienza renale cronica e caratterizzato da tre manifestazioni presenti da sole o in associazione: alterazioni biochimiche di calcemia, fosforemia, ormone paratiroideo (PTH) e vitamina D; anomalie ossee in termini di turnover, mineralizzazione e volume; e calcificazioni vascolari o in altri tessuti molli.
Ruolo della Vitamina D nel Metabolismo Minerale e Osseo
La vitamina D è storicamente riconosciuta come un importante regolatore del metabolismo minerale e osseo. Il ruolo principale del calcitriolo negli organi classicamente coinvolti nel metabolismo minerale è la regolazione della calcemia. A livello dell’epitelio intestinale aumenta il riassorbimento di calcio e collateralmente di fosforo, inducendo l’espressione di canali del calcio apicali (TRPV6 e TRPV5) e di proteine citoplasmatiche leganti il calcio (calbindina, PMCA1b, Nα1). Queste promuovono il trasporto transcellulare di calcio e di proteine baso-laterali che permettono la sua espulsione nel torrente circolatorio (pompa Ca-ATPasi, scambiatore Na+/ Ca++).
A livello renale, il calcitriolo da una parte stimola il riassorbimento di calcio a livello del tubulo distale promuovendo la sintesi di proteine transmembrana e citoplasmatiche in esso coinvolte (TRPV5, calbindina, pompa Ca++ATPasi-PMCA1b, scambiatore Na+/Ca++-NCX1) e potenziando l’effetto riassorbitivo sul calcio del PTH, dall’altra controlla la propria omeostasi. La vitamina D attiva, inoltre, regola il turnover osseo, rappresentando un elemento cruciale per la sua normale formazione e mineralizzazione, e quindi per l’omeostasi minerale. Modula inoltre la sintesi osteoblastica di proteine di matrice ossea, quali l’osteopontina e l’osteocalcina.
Recente è l’evidenza di un’azione diretta del calcitriolo sulle paratiroidi nella riduzione dei livelli sierici di PTH sia a breve termine, inibendone la secrezione, sia a lungo termine, riducendo i livelli dell’espressione dell’mRNA che lo codifica e sopprimendo la proliferazione delle cellule paratiroidee.
CKD-MBD: Alterazioni Biochimiche e Metabolismo del Calcio-Fosforo
La perdita progressiva della funzionalità renale porta a una riduzione della capacità del rene di eliminare il fosforo e di sintetizzare vitamina D attiva (calcitriolo). Le conseguenze immediate sono l’iperfosforemia e l’ipocalcemia, quest’ultima favorita sia dal ridotto riassorbimento intestinale di calcio secondario al deficit di calcitriolo, sia dall’azione chelante del fosforo che induce la precipitazione di fosfato di calcio. Tali alterazioni di laboratorio però compaiono tardivamente nel corso della CKD, dal momento che il nostro organismo mette in moto dei meccanismi deputati a ristabilire l’omeostasi del calcio-fosforo.
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Infatti, già a livelli di eGFR pari a 60-90 ml/min si assiste, su stimolo del sovraccarico di fosfati, ad un aumento dei livelli sierici di FGF-23, un ormone fosfaturico di sintesi osteoblastica, e successivamente del PTH, entrambi deputati ad aumentare l’escrezione renale di fosforo. Anche la carenza di vitamina D attiva, direttamente e indirettamente attraverso l’ipocalcemia, rappresenta un importante e indipendente stimolo cronico all’aumento della secrezione del PTH in corso di CKD.
Il deficit di vitamina D ha un ruolo centrale nello sviluppo dell’iperparatiroidismo secondario, causando una riduzione a livello delle paratiroidi dei suoi specifici recettori VDR e dei recettori sensibili al calcio CaSR. Nelle fasi avanzate di CKD si assiste quindi ad un aumento del riassorbimento osseo, mediato dall’iperparatiroidismo secondario, che porta ad una ridotta densità minerale ossea complessiva e ad alterazioni strutturali dell’apparato scheletrico, con conseguente notevole compromissione della qualità di vita di questi pazienti in termini di rischio di fratture ossee e disabilità. Un sistema osteoscheletrico così compromesso e caratterizzato da un alterato turnover non riesce più ad agire come sistema tampone e si assiste allo sviluppo di ipercalcemia e iperfosforemia.
Calcificazioni Vascolari e Malattie Cardio-Renali
Negli ultimi decenni si è presa sempre più coscienza dello stretto legame tra malattie renali e cardiovascolari, dal momento che disfunzioni insorte in uno di questi organi portano inevitabilmente a conseguenze negative sull’altro; proprio alla luce di questa nuova evidenza si parla oggi di sindromi cardio-renali. La patogenesi delle calcificazioni vascolari vede come attore principale il fosforo.
In primo luogo, l’ampliamento del pool dei fosfati che si verifica in corso di CKD-MBD favorisce la deposizione di fosfato di calcio nei tessuti molli e nei vasi sanguigni, portando a un loro ispessimento parietale e a un restringimento luminale. In secondo luogo, studi in vitro hanno dimostrato che il fosforo ha un ruolo attivo come fattore scatenante le calcificazioni extra-scheletriche. Infatti, l’aumento del fosforo intracellulare tramite Pit-1, un cotrasportatore sodio-fosfato, stimolerebbe l’espressione di geni quali Cbfα1 e di conseguenza dell’osteocalcina nelle cellule della muscolatura liscia vasale, promuovendone la differenziazione in cellule simil-osteoblastiche (trans differenziazione osteoblastica).
Oltre al fosforo, è stato dimostrato che anche il sovraccarico di calcio contribuisce in vitro allo sviluppo di calcificazioni, favorite soprattutto da un milieu uremico e dai processi apoptotici. Le calcificazioni vascolari nei pazienti affetti da CKD possono presentarsi sotto varie forme: calcificazioni della tonaca media di vasi di grande calibro, placche aterosclerotiche dell’intima, calcificazioni delle valvole cardiache e calcifilassi. Le calcificazioni vascolari non sono però l’unico meccanismo attraverso cui il disequilibrio del metabolismo minerale induce l’aumentato rischio cardiovascolare. Infatti, in alcuni studi i livelli di PTH e vitamina D sono stati associati a ipertensione arteriosa, diabete mellito, dislipidemia e altri fattori di rischio cardiovascolare.
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Vitamina D e Sistema Cardiovascolare
La vitamina D sembra contrastare lo sviluppo di ipertrofia cardiaca, inibendo la proliferazione e l’apoptosi cardiomiocitaria e regolando il turnover della matrice extracellulare miocardica a favore dei fattori antifibrotici (metalloproteinasi) versus fattori profibrotici (collagene I-III). La vitamina D è inoltre indispensabile per la funzionalità endoteliale e ha un importante effetto antiaterosclerotico: inibisce infatti la proliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni, la formazione delle cellule macrofagiche schiumose e sopprime l’espressione di molecole d’adesione endoteliali stimolate da fenomeni infiammatori.
Le proprietà immuno-modulatorie della vitamina D sono un altro elemento fondamentale per il rallentamento della progressione del danno cardiovascolare da infiammazione sistemica, caratteristica delle patologie croniche. Diversi sono i meccanismi attraverso cui si esplica tale effetto. In primo luogo, è stata recentemente dimostrata l’attività inibitoria della vitamina D sull’enzima di conversione del tumor necrosis factor-α (TNF-α converting enzyme, TACE), una citochina pro-fibrotica e pro-infiammatoria. In secondo luogo, la vitamina D ha un’azione diretta sulle cellule del sistema immunitario che esprimono un proprio VDR, quali macrofagi, cellule dendritiche e cheratinociti, che possiedono inoltre una particolare 1α-idrossilasi sensibile alle citochine e non agli stimoli classici (PTH, calcitriolo). Infine, polimorfismi dei VDR sono stati associati con la suscettibilità e la severità di patologie autoimmuni.
La vitamina D contribuirebbe, inoltre, a un’azione protettiva sul sistema cardiovascolare andando a modificare importanti fattori di rischio, primo fra tutti l’ipertensione arteriosa. La vitamina D è coinvolta nella regolazione della pressione arteriosa e del volume plasmatico attraverso la sua capacità di modulare la sensibilità delle cellule della muscolatura liscia vascolare, oltre a quella di promuovere l’escrezione renale di sodio tramite l’induzione dei recettori del peptide natriuretico atriale tipo A. La vitamina D agirebbe anche sul sistema RAAS. L’angiotensina II, promuovendo l’attivazione del fattore di trascrizione NF-kB, è infatti un potente induttore della sintesi di citochine e chemochine pro-infiammatorie e stimola inoltre la sintesi di proteine pro-fibrotiche (TNF-b), essendo coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare come promotore dell’ipertrofia cellulare. L’attivazione del RAAS è quindi alla base dei processi di danno, riparazione e ipertrofia, che hanno una centralità nella progressione delle patologie cardiorenali.
Vitamina D e Funzione Renale
La vitamina D e i suoi metaboliti esercitano numerose azioni nefroprotettive attraverso le loro proprietà antinfiammatorie e antifibrotiche. La vitamina D esercita la sua azione antiproteinurica, oltre che inibendo il RAAS, preservando l’integrità e la funzionalità dei podociti, a livello dei quali è stata riscontrata l’espressione dei VDR. La riduzione dei livelli di proteinuria mediati dal calcitriolo è parzialmente spiegata anche dalla sua azione di stimolo sull’espressione di megalina, un recettore multiligando del tubulo renale prossimale, che non solo è coinvolto nel riassorbimento dell’albumina urinaria, ma media anche l’endocitosi attiva del complesso 25-OHvitamina D/DBP.
Il riassorbimento del calcifediolo è fondamentale per evitare la sua perdita con le urine; è quindi indispensabile sia per la sua attivazione tramite la 1α-idrossilasi renale, sia per il suo eventuale ritorno nel torrente circolatorio che ne consente l’attivazione nei tessuti periferici extrarenali e il mantenimento dei livelli sierici. Da queste osservazioni risulta chiaro come il deficit di calcitriolo, anche in individui sani, possa provocare una riduzione del riassorbimento del suo stesso precursore, generando un circolo vizioso e spiegando parzialmente lo stretto legame tra carenza di vitamina D e proteinuria.
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Studi osservazionali hanno correlato bassi livelli di vitamina D con la prevalenza di CKD e di proteinuria. È stata inoltre osservata una relazione longitudinale inversa ed indipendente tra i livelli di 25-OH-vitamina D e la progressione del danno renale in pazienti con CKD (stadio 2-5) non in dialisi. Tra gli studi d’intervento, un recente trial randomizzato, controllato, in doppio cieco, il VITAL Study (selective VITamin D receptor activation for reduction of ALbuminuria in patients with type 2 diabetes), effettuato su una coorte di pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 e CKD al 3° e 4° stadio, ha dimostrato l’efficacia del paracalcitolo (2 mg/die), un attivatore selettivo del VDR, nel ridurre i livelli di albuminuria in aggiunta alla terapia standard con anti-RAAS.
Carenza di Vitamina D e Supplementazione nel Paziente Nefropatico
Dalle osservazioni precedenti risulta chiara l’importanza di uno stato di sufficienza di vitamina D nei soggetti nefropatici. La carenza di vitamina D è in genere molto diffusa e in particolare ha un’altissima prevalenza nei pazienti affetti da CKD in cui, alle cause tradizionali di deficit (scarsa esposizione alla luce solare, ridotto introito dietetico), si aggiungono quelle proprie dell’insufficienza renale cronica (riduzione della sintesi a livello cutaneo, perdita urinaria di 25-OH-vitamina D e DBP, perdita della massa renale e riduzione della funzione renale, ridotta attività dell’1α-idrossilasi, aumento di FGF-23).
Il deficit di vitamina D coinvolge sia la sua forma attiva, la 1,25-(OH)2vitamina D (calcitriolo), che ha un’affinità molto maggiore per il VDR rispetto ai precursori, sia la vitamina D nativa (ergocalciferolo e calciferolo) e la 25-OH-vitamina D (calcifediolo). Pertanto, nella terapia di supplementazione del paziente nefropatico sono da considerare due approcci. In primo luogo la supplementazione con vitamina D nativa o con 25-OH-vitamina D che ha un significato di recupero dello stato nutrizionale. Nel paziente con CKD, portatore di numerose anomalie della sintesi e del catabolismo della forma attiva di vitamina D sia renale che extrarenale, la somministrazione di vitamina D nativa non è sufficiente a normalizzare i livelli sierici di calcitriolo, a meno che non vengano utilizzati dosaggi molto elevati che però causerebbero ipercalcemia.
La supplementazione con calcitriolo o suoi analoghi rappresenta il secondo approccio terapeutico ed è fondamentale per normalizzare i livelli di vitamina D attiva, anche perché favorisce la sintesi endogena di calcitriolo a livello renale e periferico. Il calcitriolo ha però tra i suoi effetti secondari la comparsa di ipercalcemia e iperfosforemia, con peggioramento della progressione delle calcificazioni vascolari. L’utilizzo degli attivatori selettivi dei VDR (VDRAs, per esempio paracalcitolo) ha invece un minore effetto sull’aumento del calcio e del fosforo sierici. Infatti agiscono soprattutto a livello paratiroideo migliorando l’iperparatiroidismo secondario e l’iperplasia delle paratiroidi, mentre il loro effetto a livello del riassorbimento intestinale di calcio e fosforo e sulla loro mobilitazione ossea è molto ridotto.
La supplementazione di vitamina D attiva non sostituisce comunque quella con vitamina D nativa, che rimane fondamentale per fornire il substrato per la sintesi del calcitriolo sia attraverso l’1α-idrossilasi renale sia attraverso le 1α-idrossilasi periferiche, garantendo inoltre l’attivazione paracrina dei VDR a livello locale.
La vitamina D è perlopiù sintetizzata dall’organismo, attraverso l’assorbimento dei raggi del sole operato dalla pelle. La vitamina D è scarsamente presente negli alimenti (alcuni pesci grassi, latte e derivati, uova, fegato e verdure verdi). La vitamina D, essenziale per il metabolismo di calcio e fosforo, è sintetizzata principalmente attraverso l’esposizione solare. La carenza di vitamina D incide in modo negativo sulla calcificazione delle ossa con effetti che vanno dal rachitismo per i bambini alle deformazioni ossee di varia natura e alla osteomalacia, che si presenta quando la struttura ossea esternamente è integra ma all’interno delle ossa si registra un contenuto minerale insufficiente.
Il trattamento della carenza di vitamina D solitamente implica l’assunzione di integratori di vitamina D, che possono essere somministrati quotidianamente, settimanalmente o mensilmente, generalmente per via orale. L’integratore di vitamina D più comune è la vitamina D3 (colecalciferolo), la stessa che il nostro corpo produce quando siamo esposti alla luce solare. La dose e la durata del trattamento dipendono dai livelli iniziali di vitamina D e dalle condizioni di salute del paziente. La vitamina D viene “dispersa” anche a causa di comportamenti poco sani come l’abuso di alcol e il consumo di sostanze stupefacenti.