Il metabolismo cellulare è la serie di reazioni biochimiche che avvengono nelle cellule; alcune di queste reazioni permettono di ottenere le molecole e l’energia di cui le cellule hanno bisogno. Ogni reazione può essere accelerata da un enzima. La massima produzione di energia nella cellula si ottiene attraverso processi che hanno luogo nei mitocondri, possibili in presenza di ossigeno.
Reazioni Metaboliche Cellulari
Per metabolismo cellulare si intende l’insieme delle reazioni biochimiche che avvengono all’interno delle cellule. Le reazioni possono essere facilitate dagli enzimi, particolari proteine che funzionano da catalizzatori, rendendo possibile se non accelerando la reazione in cui sono coinvolti. Gli enzimi legano in maniera altamente specifica uno o più substrati, le molecole coinvolte nella reazione, facilitando così la loro trasformazione nei prodotti della reazione stessa, che sono poi rilasciati dall’enzima.
Spesso perché all’interno delle cellule avvengano le trasformazioni molecolari desiderate da un prodotto iniziale a uno finale, occorrono più fasi, ciascuna delle quali può essere catalizzata da un diverso enzima. In ciascuna di queste fasi, un substrato viene convertito in un prodotto, che a sua volta diventa il substrato per la reazione successiva. Via metabolica, o in inglese pathway metabolico, è l’espressione utilizzata per indicare un insieme di queste reazioni in sequenza. Le cellule sono in grado di controllare le vie metaboliche a seconda dei propri bisogni e ci riescono anche grazie alla regolazione dell’attività degli enzimi stessi.
Sono dette cataboliche quelle vie che permettono la degradazione di molecole complesse. In queste reazioni, le molecole sono trasformate nei loro costituenti (per esempio, dalle proteine si ottengono gli amminoacidi), mentre l’energia viene rilasciata come calore oppure immagazzinata sotto forma di particolari molecole. La sintesi di nuove molecole, le macromolecole, avviene attraverso vie definite anaboliche, che possono partire proprio dai prodotti del catabolismo e che per procedere hanno bisogno di energia. Per far sì che le cellule controllino i propri livelli di metaboliti fondamentali e abbiano a disposizione una quantità sufficiente di energia, le vie cataboliche e anaboliche devono essere in equilibrio.
Produzione di Energia
L’energia non si crea né si distrugge, ma si trasforma. Da dove arriva allora l’energia di cui hanno bisogno le cellule? Nel caso di alcuni tipi di batteri, delle alghe e delle piante la “fonte” è rappresentata dal sole. Nel noto processo di fotosintesi, le cellule catturano l’energia solare e la utilizzano per produrre molecole organiche. Altri organismi, come gli esseri umani, funzionano diversamente e ricavano le molecole organiche dall’alimentazione.
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Attraverso la nutrizione gli esseri umani ottengono l’acqua e i nutrienti, quali carboidrati, grassi, proteine, sali e minerali, che vengono se necessario scomposti in prodotti più piccoli, quindi assorbiti nel circolo ematico e recapitati a tessuti e cellule che ne hanno bisogno. L’energia è contenuta nei legami chimici delle molecole dei nutrienti e, attraverso diversi processi, viene trasformata in una forma che le cellule possono utilizzare. Rilasciata dalla rottura di tali legami, l’energia viene immagazzinata sotto forma di molecole ad alta energia, come l’ATP (adenosina trifosfato), il trasportatore di energia più abbondante nelle cellule.
La respirazione cellulare è un processo mediante il quale le cellule ricavano l’energia dai nutrienti. La degradazione di carboidrati, grassi e proteine converge in una via centrale del metabolismo, il cosiddetto ciclo dell’acido citrico (detto anche ciclo degli acidi tricarbossilici o ciclo di Krebs dal nome del suo scopritore, Hans Krebs). Il ciclo dell’acido citrico avviene all’interno dei mitocondri, le centrali energetiche della cellula. A questo ciclo, da cui si formano anidride carbonica e altre importanti molecole, segue la fosforilazione ossidativa, la fase di massima resa in termini di formazione di molecole di ATP, che vede il coinvolgimento della catena di trasporto degli elettroni ed è resa possibile da diverse proteine situate nella membrana interna dei mitocondri. Nell’insieme questo processo consuma ossigeno e produce anche acqua.
Nei diversi passaggi che portano dalla demolizione dei nutrienti al ciclo di Krebs, ha un ruolo importante una particolare molecola, chiamata acetilcoenzima A. La sua formazione a partire dal glucosio inizia nel citoplasma della cellula con la glicolisi, una via metabolica che non necessita di ossigeno e in cui da una molecola di glucosio si formano due molecole di piruvato, con un guadagno netto di due molecole di ATP, un numero decisamente inferiore rispetto alla fosforilazione ossidativa, e altre molecole. Il piruvato è poi trasportato nei mitocondri e convertito nell’acetilcoenzima A, che entra così nel ciclo di Krebs.
Regolazione dell'Energia Cellulare
La trasformazione dell’energia chimica in una forma utile alle cellule viene regolata tramite diverse modalità. Per esempio, le cellule possono rispondere a certi segnali o non possedere alcuni organuli (come i globuli rossi, che non hanno mitocondri). Centrale è la disponibilità di ossigeno. In condizioni di assenza o di bassi livelli di ossigeno, il piruvato prodotto dalla glicolisi potrà avere un diverso destino: invece di entrare nei mitocondri, resterà nel citoplasma dove, grazie al coinvolgimento di un particolare enzima, si produrrà il lattato (o acido lattico). Si noti che, quando le cellule muscolari fanno affidamento sulla glicolisi per la produzione di energia a causa della bassa disponibilità di ossigeno, è proprio l’accumulo di questo prodotto che provoca la caratteristica sensazione di dolore.
Metabolismo della Bilirubina
Nell'arco delle 24 ore, un soggetto normale produce circa 200-250 mg di bilirubina. Come anticipato, la maggior parte della bilirubina circolante viene prodotta durante il catabolismo dell'emoglobina, che a sua volta deriva dalla distruzione dei globuli rossi invecchiati o danneggiati. Soltanto il 10-20% della quota circolante (livelli normali di bilirubina nel siero: 0.3 - 1 mg/dl) deriva dal catabolismo di altre emoproteine (mioglobina, citocromi, perossidasi, catalasi) e degli eritroblasti anomali (precursori dei globuli rossi prodotti nel midollo osseo). La bilirubina prodotta da questi processi catabolici è nota come bilirubina libera, bilirubina non coniugata o bilirubina indiretta.
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In virtù della sua liposolubilità, nel torrente circolatorio la bilirubina indiretta viene trasportata dall'albumina, a cui si lega con un legame "debole". Il metabolismo della bilirubina indiretta ha sede a livello epatico. plasmatica, e ne impediscono il reflusso nel sangue tramite il legame ad una proteina, detta ligandina. La sostanza derivante dal processo di coniugazione (che avviene in due tappe: bilirubina monoglicuronide → bilirubina biglicuronide) è nota come bilirubina coniugata o diretta.
Tramite il flusso biliare, la bilirubina diretta viene riversata nell'intestino e precisamente nel duodeno, dove sbocca attraverso il coledoco. e del colon in “Urobilinogeno”. L'urobilinogeno viene massimamente escreto con le feci, sotto forma di pigmenti colorati (stercobilina). Un 20% viene invece riassorbito dal sangue e veicolato al fegato, dove nuovamente viene escreto con la bile. glomeruli; come tale, non si ritrova nelle urine. Al contrario, la bilirubina coniugata o diretta non ha bisogno di legarsi all'albumina, ed essendo idrosolubile passa il filtro glomerulare; pertanto, si può ritrovare nelle urine. Anche la quota di urobilinogeno sfuggita al filtro epatico è presente nell'urina, come tale o sotto forma di urobilina.
Enzimi Eritrocitari
Gli enzimi eritrocitari sono proteine specializzate presenti all'interno dei globuli rossi (eritrociti). Essi svolgono ruoli cruciali nel mantenimento e nella regolazione delle funzioni cellulari. Gli eritrociti sono cellule anucleate, il che significa che non contengono un nucleo. Sono responsabili del trasporto di ossigeno dai polmoni ai tessuti e dell'eliminazione del diossido di carbonio dai tessuti ai polmoni.
Funzione: Questo enzima svolge un ruolo fondamentale nella via del pentoso fosfato, che è importante per fornire riducenti al glutadione. Funzione: Catalizza la conversione di diossido di carbonio e acqua in acido carbonico, che poi si dissocia in ioni bicarbonato e protoni. Gli enzimi eritrocitari, come tutte le proteine enzimatiche, funzionano legandosi ai substrati specifici e catalizzando reazioni biochimiche essenziali.
Diagnosi e Ricerca
Diagnosi di Malattie Ereditarie: Le analisi degli enzimi eritrocitari sono fondamentali per la diagnosi e il monitoraggio di malattie ereditarie come l'anemia emolitica congenita. Gli enzimi eritrocitari sono oggetto di intensi studi di ricerca per sviluppare nuove terapie e approcci diagnostici. L’ingegneria genetica e la terapia genica sono promettenti nel correggere le deficienze enzimatiche specifiche.
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Gli enzimi eritrocitari hanno ruoli cruciali nel metabolismo e nella funzione dei globuli rossi. Le disfunzioni enzimatiche possono portare ad un ampio spettro di disturbi emolitici. Comprendere questi enzimi, le loro funzioni e le conseguenze delle loro carenze non solo aiuta nella gestione clinica delle malattie associate, ma apre anche nuovi orizzonti per terapie innovative e modalità diagnostiche avanzate.
Metabolismo del Glucosio
Il glucosio rappresenta la principale fonte energetica per gran parte dei tessuti tanto che l’organismo è in grado di produrlo anche se non viene introdotto con l’alimentazione. Il metabolismo del glucosio porta alla formazione di: 1) energia sottoforma di ATP 2) NADH (glicolisi anaerobica) e NADPH (nel ciclo dei pentoso fosfati) 3) metaboliti poi utilizzati per formare altri composti (aminoacidi o lipidi). Il passaggio del glucosio dal sangue alle cellule avviene attraverso i GLUT perché, non essendo lipofilo, il glucosio non potrebbe attraversare la membrana fosfolipidica. Nel fegato, cervello e globuli rossi (tutti tessuti di vitale importanza) il passaggio è indipendente dall'insulina (in modo da approvvigionare glucosio in ogni caso) e quindi dipende solo dai valori glicemici, mentre nel tessuto muscolare e adiposo dipende dall'insulina.
Per essere utilizzato, il glucosio deve essere trasformato in G6P (Glucosio 6 Fosfato) e gli enzimi che compiono questa reazione sono le esochinasi e la glucochinasi, dipendente dal Mg⁺ (evidenziamo ancora l’importanza di questo elemento per un buon metabolismo energetico, discorso approfondito nelle lezioni del webinar). La reazione inversa (da G6P a glucosio) è possibile solo grazie ad un altro enzima, la G6P fosfatasi presente nel fegato, rene e intestino. Una caratteristica delle esochinasi è che possono inibire la conversione di glucosio in G6P in modo che quando questo ha raggiunto nella cellula un valore limite (una saturazione) la sua conversione si blocchi e il glucosio possa essere utilizzato da altri tessuti più bisognosi.
La glucochinasi (chiamata anche esochinasi 4) differisce dalle altre esochinasi in quanto: 1) è presente solo nel fegato 2) non è inibita dalla G6P fosfatasi 3) ha specificità assoluta per il glucosio. Questo significa che quando le altre esochinasi hanno legato tutti i monosaccaridi disponibili e sono già sature, le glucochinasi possono ancora legare glucosio.
Siccome nel fegato ci sono sia esochinasi che glucochinasi, ad alte quantità di glucosio, quando le prime si sono saturate le seconde possono ancora legarne e questo dà al fegato la peculiarità di acquisire molto più glucosio rispetto agli altri tessuti. La quantità di glucochinasi epatica è legata all'età, alla dieta glucidica (che la stimola) e all’insulina (che la stimola). Grazie all'azione combinata della glucochinasi e della G6P fosfatasi il fegato agisce come recettore del glucosio in grado di immagazzinarlo in condizioni di abbondanza e rilasciarlo in condizioni di scarsità.
Il destino metabolico del G6P può seguire queste vie: 1) glicolisi 2) ciclo dei pentoso fosfati 3) trasformazione in glicogeno 4) ritrasformazione in glucosio (solo nel fegato, rene e intestino che hanno G6P fosfatasi) e reimmissione in circolo. Vediamo di approfondirle.
Glicolisi
La glicolisi è il processo attraverso cui il glucosio viene trasformato in acido piruvico. Il processo anaerobico (che avviene nella cellula) precede la fase aerobica (che avviene nel mitocondrio) in cui l'acido piruvico verrà degradato a CO₂ e H₂O (ciclo di Krebs). Nell'uomo la glicolisi è l’unico modo con cui può essere utilizzato il glucosio in mancanza di ossigeno e in questo caso il prodotto finale sarà l'acido lattico.
La glicolisi anaerobica è un processo fondamentale per l'utilizzazione del glucosio, sia che venga trasformato in piruvato/lattato (glicolisi anaerobica) sia che venga ossidato a CO₂ e H₂O (glicolisi aerobica). Come detto, in mancanza di ossigeno, il piruvato viene trasformato in lattato facendo contrarre alla cellula un debito di ossigeno. Quando l'ossigeno tornerà disponibile, questo debito verrà pagato ossidando il lattato e ritrasformandolo in piruvato che entrerà nei mitocondri dove le cellule dotate di G6P fosfatasi potranno ritrasformarlo in glucosio ed esportarlo.
Gli enzimi della glicolisi sono ovviamente più abbondanti nei tessuti prettamente anaerobici (muscolo, globuli rossi, midollare del surrene) mentre sono meno presenti nei tessuti con metabolismo prettamente aerobico (cuore e cervello) particolarmente sensibili alla mancanza di ossigeno. La glicolisi è regolata dalla quantità di glucosio disponibile e dagli ormoni che la stimolano (insulina) o la inibiscono (glucagone e adrenalina).
Il bilancio energetico della glicolisi anaerobica è di 2 moli di ATP prodotte per ogni mole di glucosio consumata. Tessuti diversi hanno richieste energetiche diverse e attueranno la glicolisi (aerobica o anaerobica) che meglio si addice a quel tessuto. Ad esempio, i globuli rossi, sprovvisti di mitocondri, possono attuare solo la glicolisi anaerobica (glucosio→lattato, ecco il motivo per cui a riposo è presente un minimo di acido lattico nel sangue),i neuroni utilizzano solo la glicolisi aerobica mentre i muscoli e il cuore in presenza di ossigeno attuano la glicolisi aerobica e in assenza la glicolisi anaerobica.
I tessuti in grado di utilizzare sia la glicolisi aerobica che anaerobica (come i muscoli e il cuore appunto),in presenza di ossigeno utilizzano prevalentemente la glicolisi aerobica, ossidando i grassi e preservando il glucosio (situazione che però viene alterata nell’insulino resistenza). Questo avviene per due ragioni, primo perché la glicolisi aerobica è più efficiente della anaerobica (30/32 ATP prodotti contro 2) e poi perché la maggior produzione di ATP inibisce la glicolisi anaerobica stessa (il maggior ATP prodotto è uno stimolo che ne inibisce l’ulteriore produzione).
Ciclo di Krebs
Come già accennato, in mancanza di ossigeno la cellula produce energia (ATP) consumando glucosio e producendo piruvato. In condizioni aerobiche il piruvato formatosi entra nei mitocondri dove viene trasformato in CO₂ e Acetil CoA. La quantità di ossigeno inspirata era sufficiente a fornire energia attraverso la glicolisi aerobica (caratterizzata da bassa potenza ma enorme capacità). La comparsa di un pericolo costringeva però ad una reazione di lotta o fuga e questa maggiore richiesta energetica attivava la glicolisi anaerobica (caratterizzata da un’alta potenza ma una scarsa capacità) permettendo di sostenere uno sforzo (lotta o fuga che fosse) di alcuni minuti. Se la leggiamo in quest’ottica, la glicolisi aerobica e anaerobica sono due vie metaboliche complementari che si sono settate nel corso dell’evoluzione che l’uomo ha subìto nei secoli per permettere il rifornimento di energia in qualsiasi situazione.
Gluconeogenesi
La gluconeogenesi è la capacità dell'organismo di produrre glucosio partendo da composti non glucidici. I principali precursori della gluconeogenesi sono gli aminoacidi glucogenici che, una volta trasformati, producono ossalacetato. Gli aminoacidi chetogenici, invece, producono acetil CoA, precursore dei corpi chetonici. La gluconeogenesi ha le stesse tappe (con decorso opposto) della glicolisi ed è mediato dagli stessi enzimi ma queste due reazioni non possono avvenire contemporaneamente perché hanno reazioni enzimatiche incompatibili fra loro.
La gluconeogenesi è la produzione ex novo di glucosio o glicogeno da precursori non glucidici come: 1) lattato: un uomo adulto produce circa 120g di lattato al giorno, 40g di questi arrivano da tessuti esclusivamente anaerobici (come globuli rossi e retina) e i restanti da altri tessuti (muscoli, cervello, pelle) a seconda della disponibilità di ossigeno. Ecco perché nel nostro sangue troviamo un po’ di acido lattico anche quando siamo a riposo 2) aminoacidi glucogenici: questi aminoacidi derivano dalle proteine alimentari o, nel digiuno e nell'esercizio fisico intenso, dalla lisi delle proteine muscolari. La gluconeogenesi si svolge solo nel fegato e nei reni, organi dotati di specifici enzimi; nel fegato gli aminoacidi che contribuiscono maggiormente sono l’alanina e l’acido glutammico, nel rene la glutammina e la glicina 3) glicerolo: il glicerolo deriva dall'ossidazione dei trigliceridi del tessuto adiposo; riversato nel sangue arriva al fegato dove è convertito in glucosio. Un uomo adulto produce circa 18g di glicerolo al giorno, ma aumenta in condizioni di attività fisica o stress.
A livello energetico è la β-ossidazione degli acidi grassi che produce ATP, NADH e Acetil CoA che fornisce energia per sostenere la gluconeogenesi. I principali fattori di controllo della gluconeogenesi sono: - il rapporto ATP/ADP e ATP/AMP, quando questo rapporto è alto viene inibita la glicolisi (più in particolare i suoi enzimi),quando è basso vengono inibiti gli enzimi della gluconeogenesi - un aumento dell'Acetil CoA (come nel digiuno) stimola la gluconeogenesi - il lattato stimola la gluconeogenesi (come durante un allenamento) - l’azione dell'insulina (che inibisce la gluconeogenesi) e del cortisolo (che stimola la gluconeogenesi). Questo è uno delle azioni antagoniste dei due ormoni.
Riassumendo, è lo stato energetico del soggetto ad attivare o inibire la gluconeogenesi. In generale un’aumentata richiesta energetica (come il digiuno o un allenamento intenso) spinge l’organismo ad attivare la gluconeogenesi, viceversa un buon stato nutrizionale la inibisce.
Ciclo dei Pentoso Fosfati
Nell’ambito del metabolismo glucidico, il ciclo dei pentoso fosfati non ha fini energetici, ma attraverso questa via la cellula può ricavare i metaboliti per produrre acidi grassi e colesterolo. È infatti molto attiva in quei tessuti in cui è necessaria un’intensa lipogenesi, come nel tessuto adiposo e nella corticale del surrene (per la produzione di ormoni steroidei),mentre è irrilevante nel muscolo dove prevale la glicolisi. Il ciclo dei pentoso fosfati si sviluppa nel citoplasma e l'ATP non entra in gioco.
Semplificando i concetti, in questa via il G6P viene trasformato in 6 CO₂ e 12 moli di NADPH. È proprio la produzione di NADPH (enzima fondamentale nella catena respiratoria dei mitocondri) la funzione primaria della via dei pentoso fosfati, molto attiva in tutti quei tessuti dediti alla lipogenesi. Anche in questo caso, il fatto che venga attivata la glicolisi o la via dei pentoso fosfati dipende dalle condizioni metaboliche del momento: quando c'è bisogno di energia si accentua la glicolisi o il ciclo di Krebs, quando c'è necessità di sintetizzare molecole (NADPH) si accentua la via dei pentoso fosfati. Ad esempio, un’alimentazione ricca di glucidi o in caso di mancanza di ossigeno (che impedirebbe la catena respiratoria) aumenta l'utilizzo del glucosio nella via dei pentoso fosfati.
Metabolismo del Glicogeno
Il glicogeno è un polisaccaride e costituisce la principale forma di deposito di zuccheri nell'uomo, perché se si depositasse glucosio o altri monosaccaridi si creerebbe una pressione osmotica insostenibile. Lo stoccaggio di glicogeno è possibile grazie alle reazioni di glicogenosintesi e glicogenolisi, processi che non possono avvenire contemporaneamente e che spieghiamo brevemente qui sotto.
Glicogenosintesi: È la reazione attraverso la quale il glucosio viene stoccato sottoforma di glicogeno (nelle cellule del muscolo e del fegato) grazie all'enzima glicogenosintetasi che nel fegato può trovarsi in forma attiva o inattiva. La forma inattiva è attivata da alti livelli di G6P e dall’insulina (stato metabolico tipico dopo un pasto). Questa duplice regolazione dell’enzima consente di stoccare glicogeno sia sotto stimolazioni insuliniche che in base alla quantità di glucosio nel tessuto rendendo questo processo modulabile secondo le necessità metaboliche. Nel muscolo non c'è questa duplice attivazione e la glicogenosintetasi si attiva quando calano le scorte di glicogeno. Questo enzima viene invece inibito dall’adrenalina o da contrazioni muscolari intense (che fanno aumentare Ca⁺ inibendo l’enzima). In sostanza quando c'è contrazione muscolare intensa o stress di breve durata viene inibita glicogen...
Trasportatori di Glucosio (GLUT)
Il trasporto di glucosio attraverso le membrane cellulari è passivo e avviene grazie a 5 trasportatori (carrier) chiamati GLUT 1, 2, 3, 4 e 5 (nella Tabella 1 un riassunto delle loro funzioni). I GLUT 1 e 4 sono tipici dei tessuti muscolare e adiposo e sono sensibili all’insulina che ne stimola il passaggio dall’interno all’esterno della membrana.
| Carrier | Tessuto | Note |
|---|---|---|
| GLUT1 | Muscolo, Cuore, Globuli rossi, Cervello, Placenta, Barriera ematoencefalica, Colon | Nei muscoli è stimolato dall’insulina, dall’ipossia e dallo stato alimentare. Carrier ad alta affinità. |
| GLUT2 | Fegato, Pancreas, Intestino tenue, Rene | Nel fegato ha capacità di trasporto bidirezionale. Nel pancreas funge da “sensore” di glucosio nel sangue. Ha elevata capacità di trasporto, ma bassa affinità. |
| GLUT3 | Cervello, Rene, Placenta | Carrier ad alta affinità. |
| GLUT4 | Muscolo, Cuore, Tessuto adiposo | Nei muscoli e nel tessuto adiposo è stimolato dall’insulina, dall’ipossia e dallo stato alimentare. Carrier ad alta affinità. |
| GLUT5 | Muscolo scheletrico, Spermatozoi | Ha più affinità per il fruttosio. |
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