Le cellule utilizzano il glucosio come fonte energetica, dando origine all'ipotesi che un consumo eccessivo di zuccheri possa fungere da "benzina" per i tumori, aumentando sia il rischio di ammalarsi sia la gravità della malattia. Diversi studi indicano che i disordini del metabolismo del glucosio giocano un ruolo rilevante nell’aumento del rischio di cancro. Al diabete, per esempio, è associato un aumento del 40% del rischio di cancro al seno.
Negli ultimi decenni, le abitudini alimentari di tutto il mondo occidentale sono cambiate, non soltanto per il maggiore benessere, ma soprattutto per la produzione industriale di alimenti che ha portato alla diffusione di alimenti ricchi di grassi, zucchero, sale e farine raffinate. Una delle conseguenze è l’aumento radicale delle malattie legate al sovrappeso. Inoltre l'obesità è associata ad uno stato infiammatorio cronico di basso grado. Il tessuto adiposo è caratterizzato dalla infiltrazione di macrofagi (cellule del sistema immunitario) e questi macrofagi sono una fonte importante di infiammazione.
Un altro effetto negativo del sovrappeso è che modifica profondamente il metabolismo e produce un aumento dello zucchero nel sangue (iperglicemia) e un aumento della produzione di insulina. Dopo un certo periodo il pancreas smette di produrre insulina e ciò porta all’insorgenza del diabete di tipo 2.
Il Ruolo dell'Indice Glicemico
Non tutti gli alimenti fanno salire la glicemia allo stesso modo. Quello che è importante è il picco glicemico, cioè la velocità con cui l'alimento viene assorbito e di conseguenza fa aumentare la glicemia nel sangue. Questo perché un aumento rapido della glicemia manda un segnale al pancreas che mette in circolo l'insulina necessaria per abbassare la glicemia. E siccome l'insulina elimina il glucosio dal sangue trasformandolo in grassi e immagazzinandolo nelle cellule, ecco che si ingrassa. E poiché quando l'aumento della glicemia è veloce anche la diminuzione è rapida, come si vede nella figura, il glucosio nel sangue scende e si ha di nuovo fame.
L'indice glicemico di un alimento misura la velocità con cui questo fa aumentare la glicemia nel sangue. Quindi un alimento ad "alto indice glicemico" (p. es. il pane bianco o la patata) produce un'alta risposta glicemica e un aumento rapido dell'insulina. gli alimenti confezionati con farine raffinate (00), p.es.
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Glicemia e Cellule Tumorali: Un Legame Pericoloso
Per i pazienti che lottano contro il tumore, il controllo della glicemia è ancora più importante perché il glucosio è la fonte energetica favorita delle cellule tumorali che non hanno un efficiente metabolismo dei grassi. E’ stato osservato che le cellule cancerose assorbono glucosio da tre a cinque volte di più che le cellule normali. Inoltre un alto tasso di glucosio nel sangue provoca una secrezione di insulina che quando viene liberata in grandi quantità promuove la produzione del fattore di crescita cellulare IGF-1 che ha la funzione di stimolare la crescita delle cellule, quindi anche le cellule cancerose.
Sia glicemia alta, che insulina alta, che IGF-1 sono fattori di aumento del rischio tumore che devono essere tenuti sotto controllo attraverso la dieta, limitando al massimo i carboidrati raffinati, i dolci e le bevande zuccherate. L’obiettivo è di mantenere la glicemia entro i limiti normali (70-100 mg/dl) meglio se sotto 90. Per tenere sotto controllo la glicemia, meglio fare ogni due/tre mesi il test dell'emoglobina glicosilata o Hb1Ac che misura la glicemia media degli ultimi tre mesi.
Non a caso l'eccessivo assorbimento di glucosio da parte dei tumori è sfruttato nella PET, l’esame più utilizzato per individuare le eventuali metastasi nei pazienti oncologici, tramite l’impiego di glucosio radioattivo quale biomarcatore.
La Ricerca di Nuove Strategie Terapeutiche
“La dipendenza della cellula tumorale dal glucosio non è tuttavia la causa del tumore - spiega Marco Foiani, Direttore del programma ‘Integrità del Genoma’ dell’IFOM e Professore dell’Università degli Studi di Milano - che risiede in alterazioni del DNA. È piuttosto una conseguenza, dovuta a sbilanciamenti metabolici delle cellule tumorali stesse che le inducono a richiedere più energia di quelle sane”.
Proprio perché le cellule tumorali sono glucosio-dipendenti e instabili geneticamente, è possibile che la chemioterapia, che danneggia il DNA del tumore, possa risultare più efficiente se abbinata a un intervento metabolico sul glucosio in grado di ridurre la capacità del tumore di procacciarsi zucchero. ”Tuttavia - precisa Foiani - è riscontrato che non tutti i tumori sono ugualmente dipendenti dal glucosio e fino a oggi non era ancora chiaro da quale fattore dipendesse questa variabilità.
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Il gruppo guidato da Foiani, focalizzato da oltre 20 anni sui meccanismi cellulari e molecolari preposti all’integrità del DNA e comunemente alterati nelle cellule tumorali, ha studiato il problema da una prospettiva ribaltata, partendo non dal metabolismo cellulare ma dalle strutture preposte all’integrità del genoma. “Abbiamo inizialmente osservato in cellule caratterizzate da una ridotta capacità di risposta ai danni del DNA come queste diventino estremamente dipendenti dall'apporto di glucosio - illustra Christopher Bruhn, autore dello studio con il Professor Foiani e in precedenza titolare di una borsa iCARE 2014 cofinanziata da AIRC e Unione europea -. Questo indizio trovava corrispondenza nella correlazione in molti tumori fra una risposta insufficiente ai danni del DNA e un consumo di grandi quantità di zucchero.
“Le cellule caratterizzate da una scarsa risposta al danno del DNA - precisa Bruhn - producono istoni in eccesso. Gli istoni si accumulano e interferiscono con il metabolismo cellulare, che in queste condizioni consuma alti livelli di glucosio. “Dopo aver identificato gli istoni come mediatori molecolari della dipendenza da glucosio - prosegue il ricercatore - abbiamo ripetuto queste misurazioni del metabolita ‘correggendo’ gli squilibri con manipolazioni genetiche.
“L’interdipendenza tra epigenetica e metabolismo è cruciale - evidenzia Foiani - e gli istoni sono i principali mediatori di queste interazioni, perché influenzano sia l’espressione dei geni sia alcuni flussi metabolici. La scoperta ottenuta dal Professor Foiani, possibile grazie al contributo di Fondazione AIRC, apre ora la strada ad approcci terapeutici combinati che affianchino alle terapie oncologiche convenzionali approcci farmacologici e regimi dietetici mirati a biomarcatori metabolici specifici.
Proprio in questa direzione, grazie alla collaborazione con l’Istituto Nazionale dei Tumori, e in particolare con il Dottor Claudio Vernieri (IFOM-INT) e il Professor Filippo De Braud (UNIMI-INT), i risultati dello studio potranno contribuire alla messa a punto di sperimentazioni cliniche mirate che combinino approcci terapeutici sperimentali, di tipo nutrizionale o farmacologico, in combinazione con i tradizionali farmaci chemioterapici.
Giovanni Apolone, direttore scientifico dell’Istituto nazionale tumori, ha commentato: “La collaborazione con IFOM, di cui INT è uno dei fondatori, è per noi motivo di soddisfazione e dimostrazione della virtuosa interazione tra la ricerca di laboratorio e la ricerca clinica.
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Zucchero e Proliferazione Cellulare
Tra le affermazioni più comuni di coloro che promettono, senza alcuna prova scientifica, di modificare il decorso di un tumore con una dieta, c’è quella per cui i malati di cancro dovrebbero eliminare completamente gli zuccheri dalla propria alimentazione. Da dove nasce questa convinzione? Secondo un’ipotesi, si tratta di un’interpretazione errata di ciò che succede durante la tomografia a emissione di positroni (o PET). La PET è un esame comunemente eseguito per individuare le metastasi in cui si usa del glucosio radioattivo come marcatore. Le cellule tumorali vengono identificate perché accumulano molto glucosio, ma questo è più una conseguenza piuttosto che una causa della malattia (caratterizzata da un’eccessiva attività delle cellule maligne che di conseguenza hanno più bisogno di energia di quelle sane).
Come spesso accade, si tratta di un’eccessiva semplificazione di una questione molto articolata che parte dalla definizione stessa di zucchero. Nella nostra cucina si trova soprattutto uno zucchero complesso, il saccarosio o zucchero da tavola, composto da due zuccheri semplici, il glucosio e il fruttosio.
La composizione dello zucchero da tavola non varia a seconda del tipo di zucchero presente sugli scaffali del supermercato: non ci sono quindi differenze (nemmeno in termini di calorie) tra lo zucchero bianco e lo zucchero bruno o “integrale”, nel quale sono semplicemente presenti alcune impurità che conferiscono il caratteristico colore brunastro. Nell’alimentazione comune sono presenti altri zuccheri, come il maltosio (composto da due molecole di glucosio unite tra loro) o il lattosio (composto da galattosio e glucosio). I diversi zuccheri si differenziano per potere dolcificante e indice glicemico.
L’indice glicemico è la capacità di innalzare la concentrazione di insulina nel sangue quando uno zucchero viene consumato. L’insulina è l’ormone prodotto dal nostro organismo in risposta all’aumento di zuccheri nel sangue (glicemia) e per questo è considerata un ormone chiave nella relazione tra cibo e cancro, ma regola anche altri aspetti del funzionamento del nostro organismo.
Troppa insulina in circolo, per esempio, induce una produzione eccessiva di testosterone, l’ormone sessuale maschile, nella donna. Inoltre l’insulina favorisce la produzione di un fattore di crescita chiamato IGF-1 che è un “fertilizzante” per le cellule in generale e in particolare per quelle cancerose. Alcuni tumori, come per esempio quello del seno, sono particolarmente sensibili all’azione combinata degli ormoni sessuali e dei fattori di crescita e risultano quindi, in alcuni studi, più strettamente legati al consumo di zuccheri.
Il Glucosio, Benzina Cellulare
Tutti gli zuccheri complessi vengono scissi, durante la digestione, nei relativi zuccheri semplici (glucosio, fruttosio, galattosio eccetera). Le cellule dell’organismo, siano esse sane o cancerose, utilizzano come fonte energetica il glucosio. I risultati di alcune ricerche hanno però dimostrato che le cellule sane “bruciano” il glucosio per produrre energia all’interno di organelli cellulari chiamati mitocondri e con un processo noto col nome di ciclo di Krebs.
Le cellule cancerose utilizzano invece il glucosio in modo diverso, attraverso un processo chiamato glicolisi che avviene al di fuori dei mitocondri. In che modo queste due modalità di utilizzo della stessa fonte energetica possono influenzare la malattia (sempre che vi sia una influenza diretta) è ancora ignoto ed è argomento di ricerca. Chiunque suggerisca di eliminare gli zuccheri dalla dieta dei malati di cancro per via di queste conoscenze parziali lo fa senza che vi siano dimostrazioni di una effettiva utilità.
Un altro elemento fuorviante, spesso presente nei consigli nutrizionali in rete, riguarda la fonte degli zuccheri: il corpo umano non distingue tra il saccarosio proveniente da una fetta di torta e quello contenuto in una carota. Così come non distingue tra il fruttosio ottenuto dalla demolizione del saccarosio e quello contenuto nella frutta: dal punto di vista chimico si tratta della stessa molecola.
Ridurre il consumo di dolci o caramelle fa certamente bene in generale ed è un buon modo per prevenire il sovrappeso e l’obesità, ma non serve se poi si consumano grandi quantità di frutta, contenenti altrettanti zuccheri, o si dolcifica il caffè con il fruttosio. Non solo: se anche fosse possibile evitare qualsiasi tipo di zucchero o di carboidrato nella dieta, ci penserebbe il nostro corpo a smontare grassi e proteine e a trasformarli in glucosio, poiché questa è l’unica molecola che le nostre cellule sanno trasformare direttamente in energia.
Studi Disponibili
In uno studio olandese, i cui risultati sono stati pubblicati sull’International Journal of Cancer, alcuni ricercatori hanno valutato in oltre 120.000 persone la possibile relazione tra consumo di zuccheri e sviluppo di tumori, senza riuscire a trovarne alcuna sufficientemente solida.
I risultati di una metanalisi, cioè una valutazione combinata di più studi sullo stesso argomento, pubblicata sull’American Journal of Cancer Nutrition, hanno mostrato che una dieta con pochi zuccheri è associata a una salute generale migliore (per esempio per una riduzione del diabete di tipo 2 e delle malattie cardiovascolari). Di nuovo, però, non è stata trovata alcuna correlazione diretta tra consumo di zucchero e cancro.
In uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Research, un gruppo di ricercatori ha invece dimostrato che, almeno per quanto riguarda il cancro del seno, una dieta ricca di fruttosio favorisce la crescita del tumore, confermando così ricerche precedenti che avevano collegato l’eccesso di zuccheri a questa malattia. In questo caso, però, lo studio è stato condotto con topi di laboratorio nutriti con grandi quantità di fruttosio, in una situazione assai diversa da quella di esseri umani che mangiano normalmente.
Lo studio fornisce però informazioni interessanti: il fruttosio, infatti, non viene utilizzato come fonte energetica diretta dalle cellule ma, attraverso l’innalzamento dell'indice glicemico, stimola la produzione di fattori infiammatori. Ed è proprio l’ambiente infiammato, e non l’utilizzo degli zuccheri come energia per la moltiplicazione delle cellule, ad aiutare il tumore a crescere.
Recentemente i riflettori sono stati puntati sulle bevande zuccherate. Secondo i dati di uno studio, pubblicati sul British Medical Journal, bere molte bevande zuccherate potrebbe aumentare il rischio di cancro. I ricercatori della Sorbona, la più famosa università parigina, hanno monitorato per 5 anni più di 100.000 persone e hanno osservato che i tumori in generale, e quelli del seno in particolare, erano più frequenti tra i maggiori consumatori di bevande zuccherate. I ricercatori hanno considerato, tra le bevande zuccherate, tutte quelle contenenti più del 5 per cento di zuccheri, incluse le bibite zuccherate, i succhi di frutta (anche succhi composti dal 100 per cento di frutta, senza zuccheri aggiunti), gli energy drink, il caffè, il tè o qualunque altro beveraggio a cui era stato aggiunto zucchero.
I dati non mostravano invece nessuna relazione tra il consumo di bevande contenenti dolcificanti artificiali e il rischio di cancro. Serviranno dunque altre ricerche per chiarire se quanto osservato indica che le bevande zuccherate promuovono direttamente il cancro o se il rischio di cancro è più alto tra i consumatori di bevande zuccherate a causa di altri comportamenti poco salutari, come mangiare molto o fare poca attività fisica.
Il Tumore del Colon-Retto e il Glucosio
Noto è da decenni, per i ricercatori di tutto il mondo, il ruolo del glucosio nella crescita dei tumori. «In particolare - spiega la professoressa Anna Sapino, Direttore Scientifico e primario dell’Anatomia Patologica dell’IRCCS Candiolo - le cellule sane impiegano glucosio, uno zucchero semplice, come carburante energetico attraverso la cosiddetta “glicolisi cellulare”, ossia la frammentazione metabolica del glucosio, che avviene generalmente in presenza di ossigeno, ma può avvenire anche in assenza di ossigeno. In questo caso l’energia prodotta è di molto inferiore.
Questa ricerca si è focalizzata sulla funzione di SIRT6, una proteina collegata all’invecchiamento, alla riparazione del DNA, al mantenimento dei telomeri (piccole porzioni di DNA che si trovano alla fine di ogni cromosoma) alle infiammazioni e alla glicolisi. «Da questo studio - precisa Sapino - è emerso che SIRT6 regola le fasi iniziali e la proliferazione del tumore del colon-retto controllando il metabolismo del glucosio e in particolare la glicolisi. La perdita di SIRT6 in modelli sperimentali aumenta la formazione di lesioni polipose preneoplastiche del colon.
A livello cellulare la perdita si SIRT6 si traduce in un aumento del numero di cellule quiescenti altamente “glicolitiche”, alcune anche con caratteristiche di cellule neuroendocrine (cellule specializzate che funzionano come parte del sistema nervoso ed endocrino del corpo). L'elevata attività glicolitica protegge queste cellule dall'accumulo di sostante ossidanti nocive (ROS) e supporta la loro attività di cellule staminali».
Supportando quindi anche la proliferazione tumorale, spiega la professoressa Sapino: «L'identificazione delle vie metaboliche che controllano il destino di queste cellule è importante nella progettazione di nuovi approcci terapeutici, poiché è stato proposto che cellule staminali, le cosiddette “tumor initiating cells” (TIC) possano essere alla base sia della cancerogenesi, sia della recidiva del tumore e della proliferazione delle metastasi.
«Definire lo specifico ruolo di questo nuovo tipo di cellule - prosegue Sapino - potrebbe aprire la strada a nuove e più efficaci terapie antitumorali anche combinate ai farmaci tradizionali, in grado di estirpare non solo le cellule in corso di moltiplicazione, ma i cosiddetti “serbatoi” di cellule tumorali quiescenti, spesso responsabili dello sviluppo di forme tumorali recidive e della generazione di neoplasie resistenti ai trattamenti tradizionali, come chemio e radioterapia.
Questo studio è dunque un presupposto fondamentale per comprendere sempre meglio la biologia del tumore e quelli che sono i suoi meccanismi di tipo metabolico, al di là degli aspetti prettamente molecolari (come le mutazioni di geni) che conosciamo meglio.
Peculiarità Metaboliche delle Cellule Tumorali
Quali sono le peculiarità metaboliche delle cellule tumorali? E come fanno queste cellule a sopravvivere, nonostante siano caratterizzate da alterazioni nell’approvvigionamento energetico? E ancora: è possibile sfruttare queste peculiarità per mettere a punto strategie terapeutiche che colpiscano selettivamente le cellule tumorali?
Sono queste le domande a cui cerco di rispondere con il mio gruppo di ricerca, creato grazie a un grant Start Up di Fondazione AIRC presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele, dove sono arrivato tre anni fa dopo una lunga esperienza al Beatson Institute for Cancer Research a Glasgow.
Il metabolismo delle cellule tumorali è un argomento a cui mi dedico dai tempi del dottorato, conseguito all’Università di Roma Tor Vergata. All’epoca avevamo scoperto, in esperimenti di laboratorio, che impedendo alle cellule tumorali di utilizzare un aminoacido, la glutammina, le si rendeva più sensibili all’azione di alcuni farmaci chemioterapici.
Le cellule tumorali hanno molte differenze rispetto alle cellule sane e una delle principali risiede nel metabolismo. Le cellule del cancro sono molto avide di glucosio, ma sono anche capaci di utilizzare fonti energetiche alternative. Ciò dipende da mutazioni genetiche che si ripercuotono anche sulla produzione di enzimi che regolano il metabolismo. Si tratta di un adattamento che consente alle cellule tumorali non solo di sopravvivere ma anche di avere una marcia in più rispetto alle cellule sane.
Il nostro gruppo di ricerca cerca di descrivere nel dettaglio queste alterazioni e comprendere in che modo consentono il funzionamento della cellula tumorale. L’obiettivo finale del nostro lavoro è capire quali molecole, o quali “ruote” del complesso ingranaggio metabolico del tumore, sono essenziali alle cellule tumorali per sopravvivere. Tali molecole, se identificate, potrebbero diventare nuovi bersagli di farmaci in grado di causare selettivamente la morte delle cellule tumorali.
Nei mesi scorsi abbiamo per esempio scoperto che si può utilizzare uno zucchero molto simile al glucosio, il mannosio, per danneggiare il metabolismo del tumore. In esperimenti condotti con colleghi britannici abbiamo dimostrato che questo zucchero può essere utilizzato per indurre, da una parte, la morte delle cellule tumorali e bloccare la proliferazione impedendo loro di metabolizzare il glucosio. Dall’altra, abbiamo osservato che il mannosio può essere impiegato a scopo antinfiammatorio: consente infatti di “affamare" di glucosio alcune cellule immunitarie (i macrofagi) coinvolte nella risposta infiammatoria.
Proprio il metabolismo del glucosio è responsabile di oltre il 90% del MGO presente nelle cellule: livelli elevati possono portare alla formazione di radicali liberi, composti dannosi che danneggiano il DNA e le proteine. In condizioni come il diabete. I ricercatori hanno scoperto che il MGO può disattivare temporaneamente le funzioni antitumorali, provocando mutazioni legate allo sviluppo del cancro. I cambiamenti nei livelli di glucosio possono inibire le funzioni protettive e riparatrici del gene BRCA2 a causa dei MGO e contribuire allo sviluppo della malattia.
Gestione della Dieta in Pazienti Oncologici
Nei pazienti oncologici la varietà dei quadri clinici e la diversa localizzazione della malattia nonché la possibile compromissione degli organi digerenti ed assorbenti impone la scelta oculata del tipo di dieta o di integratore che potrà variare sia nella composizione calorica che nelle percentuali dei nutrienti a seconda delle situazioni cliniche e la tolleranza. Nel caso di infiammazione del cavo orale sarà bene sconsigliare succhi di frutta freschi che provocano bruciore, nonché cibi speziati e salati. Nel caso di secchezza delle fauci bere spesso a piccoli sorsi o succhiare spesso pezzetti di ghiaccio, utilizzare cibi umidi e morbidi con abbondanti sughi, evitare dolci e cioccolata che possono attaccarsi al palato.
È importante ricordare che le informazioni che presentiamo sono offerte per un orientamento generale e in nessun caso possono sostituire una consulenza medica specialistica.
Tabella riassuntiva: Effetti del metabolismo del glucosio sul rischio di cancro
| Fattore | Effetto sul rischio di cancro | Meccanismo |
|---|---|---|
| Iperglicemia | Aumento | Aumenta la produzione di insulina e IGF-1, che stimolano la crescita delle cellule tumorali. |
| Insulina elevata | Aumento | Stimola la produzione di IGF-1 e favorisce l'infiammazione. |
| IGF-1 elevato | Aumento | Agisce come "fertilizzante" per le cellule cancerose, promuovendone la crescita. |
| Consumo di zuccheri raffinati | Aumento | Causa picchi glicemici, portando a un'eccessiva secrezione di insulina e IGF-1. |
| Dieta ricca di fruttosio | Aumento (in alcuni studi) | Stimola la produzione di fattori infiammatori. |
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