Uno dei farmaci più comunemente utilizzati per il trattamento dell’obesità in pazienti adulti con un indice di massa corporea (BMI) ≥ 30 kg/m², oppure del sovrappeso in pazienti con un BMI compreso tra 27 kg/m² e 30 kg/m² in presenza di una o più comorbilità legate al peso (diabete mellito di tipo 2, dislipidemia o ipertensione) è un’associazione di naltrexone + bupropione.
Questo mix viene venduto in compresse a rilascio prolungato, contenenti ciascuna 8 mg di naltrexone cloridrato, equivalenti a 7,2 mg di naltrexone, e 90 mg di bupropione cloridrato, equivalenti a 78 mg di bupropione.
Si tratta dell’associazione naltrexone-bupropione, in compresse, utilizzata già da anni in altri Paesi e da novembre 2017, accessibile anche in Italia. All’ultimo congresso della Società Italiana dell’Obesità c’era molta attesa per questa nuova opzione terapeutica che essendo in compresse consente una somministrazione semplice e accettabile da parte del paziente con obesità.
Cos'è Mysimba e a cosa serve?
Mysimba è un medicinale indicato, in aggiunta alla dieta e all'attività fisica, per promuovere la gestione del peso corporeo in pazienti adulti: obesi (con un indice di massa corporea - IMC - di 30 o più); in sovrappeso (IMC compreso tra 27 e 30) e con complicanze correlate al peso quali diabete, livelli anormalmente alti di grassi nel sangue o ipertensione arteriosa. L'IMC è un parametro che fornisce informazioni sul peso corporeo in relazione all'altezza.
Mysimba contiene i principi attivi naltrexone e bupropione, che sono autorizzati singolarmente nell'UE per altri usi.
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Come si assume Mysimba?
Mysimba è disponibile sotto forma di compresse a rilascio prolungato contenenti 7,2 mg di naltrexone e 78 mg di bupropione e può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica. L'espressione “a rilascio prolungato” significa che naltrexone e bupropione vengono rilasciati dalla compressa lentamente, nell'arco di alcune ore.
Il trattamento con Mysimba inizia con l'assunzione di un'unica compressa al mattino. La dose è gradualmente incrementata nel corso di 4 settimane fino a raggiungere la dose raccomandata di due compresse due volte al giorno, prese preferibilmente con del cibo. La risposta al trattamento e la tollerabilità del medicinale devono essere monitorate periodicamente; nei pazienti che sviluppano taluni effetti indesiderati, come un aumento della pressione arteriosa, il trattamento deve essere interrotto.
Il trattamento con Mysimba deve inoltre essere interrotto se i pazienti non hanno perso almeno il 5 % del peso corporeo iniziale dopo 4 mesi di terapia. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo.
Come agisce Mysimba?
L'esatto meccanismo d'azione di Mysimba non è del tutto noto, ma i due principi attivi, naltrexone e bupropione, agiscono sulle aree cerebrali che regolano l'assunzione di cibo e l'equilibrio energetico, oltre a ridurre l'attività dei centri cerebrali che controllano la sensazione di piacere associata al consumo di cibo.
L'azione dei due principi attivi somministrati contemporaneamente determina una riduzione dell'appetito e della quantità di cibo consumato dai pazienti e ne aumenta il dispendio energetico, aiutandoli ad aderire a una dieta ipocalorica e a perdere peso.
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L'associazione naltrexone-bupropione
Il 26 marzo 2015, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha rilasciato l’autorizzazione all’immissione in commercio valida in tutta l’Unione Europea per il farmaco costituito dall’associazione di naltrexone-bupropione a rilascio prolungato. Il farmaco è indicato per il controllo del peso, in aggiunta alle modifiche dello stile di vita.
L’ associazione di naltrexone-bupropione è già presente in alcune Nazioni europee come ad esempio Spagna, Grecia e nell’Europa dell’Est ed il suo lancio in Italia è avvenuto nel novembre del 2017. Negli USA il farmaco è commercializzato dalla fine del 2015 in seguito all’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA).
Il profilo di efficacia
La nuova associazione naltrexone-bupropione combina nello stesso farmaco due molecole ben conosciute: il naltrexone, un antagonista del recettore μ-oppioide e il bupropione, un inibitore debole della ricaptazione dei mediatori dopamina e noradrenalina a livello neuronale.
L’efficacia dell’associazione - insieme a una dieta ipocalorica e a un programma di attività fisica è stata testata in quattro differenti studi clinici della durata di 56 settimane. In tutti gli studi clinici, si è osservata una significativa perdita di peso (8-≥10%) dal basale che si è mantenuta fino alla fine dello studio (56° settimana), che nei soggetti con diabete di tipo 2 (DT2) era leggermente superiore.
L’associazione non agisce sul diabete ma indirettamente favorisce un buon controllo della glicemia e dell’emoglobina glicata (HbA1c) nel tempo e un miglioramento dei valori di trigliceridi e colesterolo HDL (colesterolo “buono”).
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Il meccanismo d’azione
La combinazione naltrexone-bupropione esplica la propria attività a livello dei centri regolatori dell’appetito localizzati nel sistema nervoso centrale (nuclei ipotalamici) con un meccanismo d’azione duplice: riduzione del senso di fame (sazietà precoce) e riduzione del desiderio di cibo. In questo modo, il farmaco aiuta il paziente a seguire in modo più rigoroso il suo percorso del calo ponderale basato sull’intervento nutrizionale e sul cambiamento del proprio stile di vita.
Le due componenti del farmaco agiscono a livello del nucleo arcuato dell’ipotalamo e del sistema di gratificazione dopaminergico mesolimbico. In particolare, il bupropione è un debole inibitore della dopamina neuronale e della ricaptazione della noradrenalina. Stimola i neuroni ipotalamici produttori di pro-opiomelanocortina (POMC) a rilasciare l'ormone che stimola l'alfa-melanocita (α-MSH); l’α-MSH a sua volta si lega ai recettori 4 della melanocortina (MC4-R) inducendo a cascata un aumento del dispendio energetico e una riduzione dell’introduzione di cibo. I neuroni POMC, simultaneamente al rilascio di α-MSH, rilasciano anche β-endorfina che svolge un feed-back negativo sui neuroni POMC stessi determinando a una diminuzione del rilascio di α-MSH.
Il profilo di sicurezza
Entrambe le molecole dell’associazione: naltrexone e bupropione hanno profili di sicurezza noti e ampiamenti valutati. Le reazioni avverse sono generalmente lievi e transitorie. Le più comuni sono nausea, vomito, vertigini e secchezza delle fauci (bocca secca).
Per chi è indicato?
Il farmaco è indicato per il controllo del peso, in aggiunta alle modifiche dello stile di vita.
- ≥ 27 kg/m2 / < 30 kg/m2 (sovrappeso) in presenza di una o più comorbilità correlate al peso (ad es. diabete di tipo 2, dislipidemia o ipertensione controllata).
Il trattamento deve essere interrotto dopo 16 settimane se la persona che lo assume non ha perso almeno il 5% del proprio peso iniziale.
La necessità di continuare il trattamento deve essere valutata dal medico dopo 16 settimane e rivalutata ogni anno.
La formulazione a rilascio prolungato
Il meccanismo di rilascio prolungato del farmaco porta con sé numerosi vantaggi, tra cui: la riduzione del numero delle somministrazioni giornaliere, una miglior accettazione da parte del paziente e una migliorata aderenza alla terapia, con un miglior rapporto efficacia/sicurezza.
Per la prescrizione ci si può rivolgere a un Endocrinologo, a un Cardiologo, a uno Specialista di Medicina Interna oppure a uno Specialista in Scienza della Nutrizione. Lo può prescrivere anche il Diabetologo che sia però anche specializzato in una delle suddette materie.
L’associazione naltrexone-buproprione ha un costo di Euro 149,99 per un mese di terapia. La durata della terapia dipende dalle esigenze individuali stabilite con il proprio medico prescrittore.
Quando è controindicato?
L’associazione naltrexone-bupropione è controindicata nei seguenti casi:
- Ipersensibilità nota al(i) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Ipertensione non controllata.
- Patologie a carattere convulsivo in corso o con anamnesi di convulsioni.
- Tumore del SNC.
- Astinenza da alcolici o benzodiazepine.
- Disturbo depressivo bipolare.
- Trattamenti in corso con altri medicinali che contengano naltrexone o bupropione.
- Bulimia o anoressia nervosa con diagnosi attuale o pregressa.
- Terapia cronica con oppiacei o antagonisti degli oppiacei (ad es. metadone) o sindrome acuta di astinenza da oppiacei.
- Somministrazione contemporanea di farmaci inibitori della monoaminossidasi (IMAO). Fra l’interruzione del trattamento con IMAO e l’inizio del trattamento con naltrexone/bupropione devono trascorrere almeno 14 giorni.
- Grave insufficienza epatica.
- Insufficienza renale allo stadio finale o compromissione renale grave.
Può essere assunto da pazienti anziani?
L’associazione naltrexone/bupropione deve essere usata con cautela in pazienti con più di 65 anni di età e non è raccomandata in pazienti con più di 75 anni di età.
Può essere assunto dai bambini e dai ragazzi?
La sicurezza e l’efficacia dell’associazione naltrexone/bupropione nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni non è stata stabilita.
Benefici mostrati negli studi
Gli effetti di Mysimba nel ridurre il peso corporeo sono stati dimostrati nell'ambito di 4 studi principali che hanno coinvolto circa 4 500 pazienti obesi o in sovrappeso, durante i quali Mysimba è stato confrontato con un placebo (un trattamento fittizio). I partecipanti agli studi hanno assunto il medicinale nel quadro di un programma di controllo del peso, che prevedeva un ciclo di sedute e di consulenza in materia di dieta e attività fisica.
I principali parametri dell'efficacia erano la riduzione percentuale di peso corporeo nell'arco di 28 o 56 settimane di trattamento e il numero di pazienti che facevano registrare un calo ponderale pari ad almeno il 5 %. Gli studi tenevano conto, inoltre, del numero di pazienti che raggiungevano una perdita di peso maggiore, di almeno il 10 %, e i risultati sono stati analizzati utilizzando vari metodi, in modo da prendere in considerazione il numero di pazienti che non portavano a termine gli studi (circa il 50 % nel corso di un anno).
In tre di questi studi il calo ponderale medio dei pazienti trattati con Mysimba era compreso tra il 3,7 e il 5,7 % rispetto all'1,3-1,9 % osservato con il placebo. La percentuale di pazienti trattati con Mysimba che hanno perso almeno il 5 % del peso iniziale era compresa tra il 28 e il 42 % rispetto al 12-14 % dei pazienti trattati con placebo. Circa il 13-22 % dei soggetti trattati con Mysimba ha perso almeno il 10 % del peso iniziale rispetto al 5-6 % dei soggetti trattati con placebo.
Nell'altro studio, che prevedeva un ciclo di sedute più intenso, la perdita di peso complessiva è stata maggiore nel corso dello studio: l'8,1 % con Mysimba e il 4,9 % con placebo. Il 46 % e il 30 % circa dei pazienti trattati con Mysimba hanno raggiunto, rispettivamente, una riduzione del peso del 5 % e del 10 % a confronto, rispettivamente, del 34 % e del 17 % dei soggetti trattati con placebo.
L'entità del miglioramento con Mysimba rispetto al placebo è stata simile con l'impiego di metodi di analisi diversi, benché si siano osservati benefici più modesti con i metodi più conservativi (che escludevano ogni segno di miglioramento nei pazienti che non portavano a termine lo studio). L'efficacia del trattamento è risultata più marcata nei soggetti che hanno completato le 56 settimane di trattamento o che hanno perso almeno il 5 % del peso corporeo originale nell'arco di 4 mesi.
L’efficacia dell’associazione naltrexone/buproprione in soggetti obesi o in sovrappeso, in aggiunta a modifiche di stile di vita nel trattamento dell’obesità, è stata valutata in 4 studi clinici, randomizzati, di fase 3, controllati con placebo della durata di 56 settimane: gli studi COR (CONTRAVE Obesity Research).
- Lo studio COR-DIABETES5 è indirizzato ai soggetti con diabete di tipo 2 in trattamento con o senza ipoglicemizzanti orali, e ha evidenziato una maggiore riduzione di peso rispetto al placebo (p<0,001) associato ad una significativa riduzione dei livelli di emoglobina glicosilata (-0,6% vs.
In tutti gli studi del programma il trattamento con naltrexone/bupropione ha determinato una riduzione di peso significativamente maggiore rispetto al placebo. Inoltre, una maggiore percentuale di soggetti presentava dopo 56 settimane una perdita di peso superiore al 5% e al 10%.
Per valutare la sicurezza cardiovascolare, come richiesto dagli enti regolatori americani, è stato pianificato lo studio LIGHT6, uno studio di outcome cardiovascolare. Il trial è stato condotto su 8.910 soggetti in sovrappeso o obesi ad elevato rischio cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto prima del previsto nel marzo 2015, a causa della prematura divulgazione dei risultati di una analisi ad interim condotta sul 25% degli eventi pianificati che indicavano una riduzione di tali eventi nei pazienti trattati con naltrexone/bupropione.
Rischi associati a Mysimba
Gli effetti indesiderati più comuni di Mysimba (che possono riguardare più di 1 persona su 10) sono nausea, vomito e costipazione; altrettanto comuni (osservati fino a 1 persona su 10) sono capogiri e bocca secca. Per l'elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Mysimba, vedere il foglio illustrativo.
Mysimba non deve essere usato in taluni individui a elevato rischio di effetti indesiderati, tra cui i pazienti con grave compromissione della funzione renale o epatica, i soggetti con ipertensione arteriosa non controllata, i soggetti che hanno avuto convulsioni o affetti da disturbi psicologici o da un tumore al cervello, o gli individui che recentemente hanno interrotto l'assunzione di sostanze alcoliche o di talune sostanze stupefacenti. Per l'elenco completo delle limitazioni, vedere il foglio illustrativo.
Le reazioni avverse più comuni osservate durante gli studi clinici con l’uso di naltrexone/bupropione sono state nausea (32,5%), stipsi (19,8%), cefalea (17,6%) e vomito (10,6%). I risultati degli studi clinici non hanno evidenziato differenze in termini di suicidi o tentati suicidi nei due bracci di trattamento.
È stato tuttavia sottolineato che il bupropione ha effetti simpaticomimetici, e ciò ha sollevato dubbi sulla sua sicurezza cardiovascolare. Negli studi di fase 3 si è verificata una diminuzione dei livelli della pressione arteriosa maggiore nel gruppo trattato con placebo che nel gruppo trattato con naltrexone/bupropione, nonostante una minore riduzione di peso osservata nel gruppo placebo.
A seguito dell’interruzione precoce dello studio le agenzie regolatorie hanno richiesto un nuovo trial con outcome cardiovascolare.
Infine vale la pena di ricordare che l’uso del bupropione come antidepressivo ha provocato la comparsa di crisi epilettiche. Il rischio di convulsioni risulta dose-dipendente; alla dose di 300 mg al giorno l’incidenza di convulsioni è stimabile intorno allo 0,1%. Le crisi si sono verificate con maggior frequenza con la forma a rapido rilascio ed in presenza di altri fattori di rischio quali epilessia, disturbi alimentari (ad es.
Il farmaco non è raccomandato nei pazienti che abbiano più di 75 anni e nei soggetti con compromissione renale moderata o compromissione epatica lieve o moderata.
Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti in terapia cronica con oppiacei, in fase di dipendenza da oppiacei cronici o antagonisti degli oppiacei (ad es. metadone) o pazienti in sindrome acuta di astinenza da oppiacei e a pazienti in trattamento concomitante con inibitori della monoaminossidasi (IMAO).
Rischio cardiovascolare a lungo termine
Al momento dell'autorizzazione, il CHMP ha rilevato incertezze riguardo agli effetti a lungo termine del naltrexone/bupropione sul sistema cardiovascolare. Gli studi condotti finora non hanno evidenziato problemi di sicurezza cardiovascolare quando il farmaco viene utilizzato fino a 12 mesi. Tuttavia, i dati disponibili non sono sufficienti per determinare pienamente la sicurezza cardiovascolare oltre questo periodo.
Il farmaco è stato oggetto di diverse revisioni e variazioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio a causa di preoccupazioni su vari effetti collaterali e interazioni con altri farmaci contenenti oppioidi.
L'attuale revisione è stata avviata nel settembre 2023 su richiesta della Commissione Europea (CE) ai sensi dell'articolo 20 della normativa CE, che attiva la procedura per i farmaci autorizzati tramite procedura centralizzata in caso di problemi di qualità, sicurezza o efficacia. Il CHMP ha evidenziato la preoccupazione residua per il potenziale rischio cardiovascolare a lungo termine.
Il suo parere, a seguito di una revisione dei dati disponibili, ha concluso che i benefici di naltrexone/bupropione nella sua indicazione autorizzata continuano a superare i rischi. Tuttavia, la sicurezza cardiovascolare del farmaco combinato nei pazienti trattati per più di 12 mesi non è stata completamente determinata e rimane incerta.
Durante la revisione, il CHMP ha preso in considerazione tutti i dati disponibili in relazione alla sicurezza cardiovascolare di naltrexone/bupropione, compresi i dati provenienti da studi clinici e dalla pratica clinica, nonché i dati provenienti da segnalazioni spontanee di effetti collaterali e dalla letteratura. Sono stati presi in considerazione anche i dati clinici e di letteratura relativi all'efficacia del farmaco.
Studio atteso per il 2028
L'EMA ha dichiarato che il produttore ha proposto uno studio prospettico, randomizzato e controllato con placebo (INFORMUS) per valutare la sicurezza cardiovascolare a lungo termine di naltrexone/bupropione oltre il periodo di 12 mesi. Il CHMP ha dichiarato che lo studio è appropriato per generare evidenze su questo rischio a lungo termine, con risultati attesi per il 2028. La sua valutazione è una condizione per il mantenimento dell'autorizzazione all'immissione in commercio e l'azienda deve fornire relazioni annuali sull'andamento dello studio.
Nel frattempo, gli operatori sanitari sono stati informati che il trattamento con naltrexone/bupropione deve essere interrotto in caso di dubbi sulla sicurezza o sulla tollerabilità del trattamento in corso, compresi dubbi sull'aumento della pressione sanguigna. I pazienti devono essere rivisti annualmente e i medici devono discutere se la combinazione continua a essere vantaggiosa per loro, tenendo conto di eventuali cambiamenti del rischio cardiovascolare del paziente e del mantenimento della perdita di peso.
Per minimizzare i potenziali rischi cardiovascolari legati all'uso a lungo termine del farmaco, le raccomandazioni esistenti sono state ora chiarite e rafforzate, ha dichiarato l'EMA. Le informazioni sul prodotto e la lista di controllo per gli operatori sanitari sono state aggiornate per riflettere i risultati di questa revisione. Una lettera contenente queste raccomandazioni sarà inviata a tempo debito agli operatori sanitari che prescrivono, dispensano o somministrano il farmaco.
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