Quando, nel dicembre 2023, la rivista Science ha premiato il farmaco Ozempic come breakthrough of the year, il riconoscimento non ha fatto altro che amplificare una mania già esplosa negli Stati Uniti. Ozempic, nato come farmaco per la gestione del diabete, si è rivelato un potente strumento per la perdita di peso, trasformando un effetto collaterale in un fenomeno globale. L’azienda produttrice, la Novo Nordisk, ha quindi condotto studi per confermare l’efficacia della molecola semaglutide anche nel trattamento dell’obesità, ottenendo il via libera per l’utilizzo in soggetti con obesità o sovrappeso complicato da patologie correlate.
La Caccia alla Semaglutide e l'Avvento di Nuove Molecole
Science non ha fatto che dilatare a livello globale l’informazione, così la caccia alla semaglutide si è estesa in tutto l’occidente, letteralmente sottraendo agli aventi diritto - le persone con diabete - il farmaco a loro destinato. Ovunque le farmacie erano “rapinate” dell’Ozempic, che si somministra con un’iniezione sottocutanea una volta alla settimana, e pure del Rybelsus, la versione orale, una pastiglia al giorno che come Ozempic e a differenza di Wegovy non ha l’indicazione per il trattamento dell’obesità, tramite ricette, tanto da fare intervenire in Italia il Ministero della Salute con regole più stringenti per rilasciare questa medicina e tutelare i malati di diabete.
Attorno a questo farmaco si sono accumulati consensi entusiastici, di quanti l’hanno preso per dimagrire, ma anche da parte degli specialisti nella gestione dell’obesità che si sono trovati in mano un mezzo potente: in un anno si può far perdere il 10-15 per cento del peso corporeo. Si è aggiunta, poi, una nuova sostanza, la tirzepatide, una molecola della stessa classe, che arriva a fare smaltire addirittura quasi il 25 per cento del peso corporeo. Una diminuzione di peso che finora solamente la chirurgia bariatrica poteva procurare.
Con questi “agonisti dei recettori del Glp -1” (così detti perché imitano l’azione di un ormone naturale chiamato peptide-1 simil-glucagone) dimagrendo, si abbassa comunque la glicemia, ma diminuiscono, insieme alla montagna di grasso che sparisce, anche i problemi cardiovascolari. Dai cardiologi viene la notizia che gli infarti calano del 20 per cento. Poi arriva la notizia, sulla rivista Alzheimer’s and Dementia, che la semaglutide abbassa sensibilmente il rischio di Alzheimer in chi è malato di diabete. Infine, di recente, l'evidenza sul poter agire positivamente anche nella dipendenza da alcol. Parola di Jama Psychiatry che riporta uno studio svedese condotto tra 2006 e 2023.
Pareri Scientifici a Confronto
Dalle migliori riviste scientifiche prendiamo due tipi di commenti, uno dubbioso in senso pessimistico, e uno dubbioso volto all’ottimismo dei risultati. Farmaci di “una nuova era”, come li ha battezzati più di uno specialista di diversi settori.
Leggi anche: Dimagrire: quali prodotti scegliere?
Preoccupazioni sulla Perdita di Massa Muscolare
Su The Lancet quattro autorevoli scienziati si mostrano preoccupati sulla quantità di massa muscolare che potrebbe andare perduta nelle vertiginose diminuzioni di peso assicurate dai nuovi farmaci. Il dottor Steven Heymsfield, docente di metabolismo e di composizione del corpo, e la dottoressa M. I quattro professori sottolineano che la perdita di muscolo può variare dal 25 al 39 per cento della perdita complessiva di peso nel periodo da 36 a 72 settimane (9-18 mesi), una quantità - dicono - molto superiore a quanto avviene in un dimagrimento per una dieta ipocalorica.
Altre osservazioni: un declino della massa muscolare è stato connesso a una diminuzione della capacità immunologica, un aumentato rischio di infezioni, una regolazione non troppo efficace del glucosio e altri rischi. Invocando un supplemento di studi su questi temi, i firmatari dell’editoriale su The Lancet sottolineano la necessità di un approccio su più fronti per un processo di dimagrimento, accostando agli agonisti del recettore Glp-1 un’attività fisica congrua e l’osservazione di un corretto regime alimentare. «In particolare occorre che si consumi un’adeguata quantità di proteine - sottolinea il dottor Heymsfield - abbinando una quantità ottimale di ginnastica».
Visione Ottimistica e Considerazioni sulla Salute Metabolica
Sulla rivista Jama è comparso un viewpoint firmato da tre scienziati di orientamento più ottimistico sul tema: Caterina Conte, ordinaria di Medicina interna all’Università telematica San Raffaele di Roma e all’Irccs Multimedica di Milano, Kevin D. Hall, del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, di Bethesda nel Maryland (Usa), Samuel Klein, della Washington University School of Medicine in St. Il loro punto di partenza è che “l’obesità ha effetti negativi su quasi tutti gli organi e sistemi” e che la perdita di peso rappresenta la cura primaria in quanto migliora o addirittura risolve le complicazioni connesse a questa patologia.
Altro punto fermo: l’obesità è una malattia cronica recidivante. Infatti, quando si sospende la cura con semaglutide e simili si riprendono i chili perduti. «Può accadere di riprendere peso anche dopo una operazione bariatrica», spiega la professoressa Conte. Certo, in un dimagrimento che va dal 5 al 25 per cento del peso iniziale diminuisce, oltre al grasso, anche la massa magra (generalmente il 25 per cento dei chili persi) di cui la metà è rappresentato da muscolo scheletrico e l’altra metà da fluidi, organi, tessuti. Tutto questo è sicuramente un rischio per la salute? C’è all’orizzonte la sarcopenia, ventilata dagli autori di The Lancet? «Bisogna andare cauti e non volgere all’allarmismo - spiega Caterina Conte. - Intanto non abbiamo dati certi sul calo muscolare, perché negli studi è stata misurata la massa magra e non il muscolo. Comunque, nel forte dimagrimento è maggiore la diminuzione del grasso corporeo rispetto alla massa magra che, dunque, in percentuale, aumenta la sua presenza migliorando la composizione corporea. Inoltre, quando una persona con obesità raggiunge un peso sano, all’organismo non conviene mantenere così tanto muscolo: ora non gli è più necessario, non deve più portare in giro tutti quei chili».
Continua il viewpoint affermando che la funzione fisica e la mobilità, dopo il forte calo ponderale indotto dagli agonisti del Glp-1, migliorano nettamente, pure negli anziani.
Leggi anche: Efficacia degli integratori per dimagrire
Il Rischio di Ripresa del Peso
Nel finale, il documento tira fuori “il tallone d’Achille” di queste nuove terapie: l’inclemente ripresa di peso quando non si prende più il farmaco. Due terzi delle persone - scrivono - smettono di assumere gli antagonisti del Glp-1 dopo un anno circa e recuperano da metà ai due terzi del peso perduto entro un anno. Se si riprenda più grasso o più massa magra, allo stato degli studi non è chiaro.
Anche la professoressa Conte raccomanda un’alimentazione sana appena un po’ più proteica e un’adeguata attività fisica, in particolare di potenziamento muscolare. Concludendo comunque, pur senza rinnegare i dubbi esistenti: «Sono così tanti di più i vantaggi degli svantaggi!».
Parere di Silvio Garattini
Un parere sopra le parti l’abbiamo chiesto a un farmacologo di fama come Silvio Garattini, presidente e fondatore dell'Istituto "Mario Negri": «Questi farmaci sono certamente prodotti attivi, in grado di far perdere peso in modo consistente, tuttavia vi sono alcuni inconvenienti: fanno anche diminuire la glicemia e possono costituire un pericolo per chi ha il glucosio basso. Altri inconvenienti si sono manifestati a livello gastro-intestinale, c’è chi ha dovuto interrompere per questi motivi. Poi sono trattamenti che andrebbero fatti per sempre poiché se smetti, riprendi peso, a meno che tu non abbia imparato a mangiare di meno».
Continua Garattini: «Per ultimo: non c’è uno studio serio per capire qual è l’effetto di questi farmaci rispetto a farmaci che si utilizzano in prima linea, come la metformina che è un antidiabetico e fa pure dimagrire. Ecco, la metformina è più utilizzata e da tempo, quindi la conosciamo bene in tutti i suoi effetti. In più costa molto meno. Insomma, manca un paragone, ci vuole uno studio comparativo. E’ poi successo che per perdere qualche chilo, cosa che si ottiene con una dieta, si sono sottratte le medicine ai malati di diabete.
Come Agiscono i Nuovi Farmaci Antiobesità?
Si chiamano analoghi sintetici del GLP-1. Questi farmaci, nello specifico, liraglutide e semaglutide, sono simili a un ormone, il GLP-1 (Glucagone like Peptide-1), che fa parte della famiglia delle incretine. Le incretine vengono rilasciate dopo il pasto da specifiche cellule del tratto intestinale. Aumentano il rilascio di insulina nel sangue e contribuiscono a ridurre i livelli di glucosio dopo i pasti.
Leggi anche: I Nuovi Orizzonti
Oltre agli effetti sul glucosio, questi farmaci modificano anche il metabolismo dei lipidi: riducono l’accumulo dei trigliceridi nel tessuto adiposo e migliorano il consumo energetico, facilitando la termogenesi. Inoltre, il GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico dopo l’assunzione di un pasto e riduce la sensazione di fame, sia perché agisce direttamente in alcune aree del cervello, sia perché facilita il rilascio di ormoni come la leptina e il peptide YY, entrambi coinvolti nella sensazione di sazietà.
Anche tirzepatide è un analogo di GLP-1, ma agisce anche sul recettore di un’altra incretina, detta GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente), che, come il GLP-1, aumenta la secrezione di insulina, riduce la sensazione di fame ed accelera l’ossidazione dei grassi.
Gli studi clinici hanno confermato che gli agonisti del GLP-1 e del GIP favoriscono una riduzione significativa del peso e per questo liraglutide, semaglutide e tirzepatide sono stati approvati, anche in Italia, per trattare soggetti obesi (BMI> 30 Kg/m2) o in sovrappeso (BMI compreso tra 27 e 30 kg/m2) in presenza di malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, dislipidemia, apnea ostruttiva da sonno.
L’uso di questi farmaci migliora non solo il controllo del peso corporeo, ma è anche efficace nel controllo delle patologie concomitanti menzionate sopra. In ogni caso, l’intervento farmacologico va sempre associato a modifiche dello stile di vita, dieta con ridotto introito calorico e attività fisica.
Modalità di Somministrazione
Semaglutide e tirzepatide vengono somministrati una volta a settimana tramite somministrazione sottocutanea, nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Liraglutide, invece, prevede una somministrazione sottocutanea giornaliera.
La semaglutide ha anche una formulazione orale, che viene utilizzata quotidianamente per il trattamento del diabete. Nel caso di liraglutide e semaglutide, le dosi usate per il controllo del peso corporeo sono maggiori rispetto a quelle usate per il controllo della glicemia nei soggetti diabetici, mentre per tirzepatide si usano le stesse dosi.
Effetti Collaterali e Precauzioni
Sì, tutti e tre i farmaci possono provocare eventi avversi a carico dell’apparato gastrointestinale come nausea e vomito. Inoltre, ritardando lo svuotamento gastrico possono influire sulla velocità di assorbimento di medicinali orali assunti in contemporanea. In alcuni pazienti sono stati descritti casi di pancreatite acuta.
Sono stati segnalati alcuni casi di autolesionismo e pensieri suicidari in soggetti che utilizzavano medicinali a base di semaglutide. Un’attenta analisi delle cartelle cliniche ha però escluso un’associazione tra l’uso di questi farmaci e l’ideazione suicidaria.
Carenza di Farmaci e Accesso alle Cure
L’aumentata domanda di semaglutide e liraglutide per il controllo del peso corporeo unitamente alla limitata capacità produttiva delle aziende ha comportato una grave riduzione nella loro distribuzione portando a gravi carenze. Ne è conseguito che i due farmaci sono stati riservati ai pazienti diabetici che erano già in trattamento, limitando gravemente l’accesso per i pazienti diabetici di nuova diagnosi.
Questi farmaci sembrano avere una buona efficacia sulla riduzione del peso corporeo, perché agiscono simulando un sistema fisiologico, quello delle incretine appunto, che ottimizza il metabolismo dei lipidi e nel frattempo aumenta la sensazione di sazietà. Rimangono comunque farmaci con eventi avversi non trascurabili sull’apparato digerente, che possono interferire con l’efficacia di altri farmaci, e che necessitano di terapie a lungo termine.
Semaglutide e i suoi “cugini”: cosa dice il primo grande studio sugli effetti nel lungo periodo
A gennaio 2025 sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Medicine i risultati del primo grande studio sugli effetti di un uso prolungato dei farmaci cosiddetti “agonisti del recettore per l’ormone GLP-1”, o GLP-1RA, di cui il più famoso è l'Ozempic.
La ricerca è stata condotta su oltre 17.000 persone in sovrappeso o obese, senza diabete ma ad alto rischio cardiovascolare. I risultati hanno confermato che Ozempic non solo favorisce un dimagrimento significativo, ma riduce il rischio di eventi cardiovascolari gravi, anche tra chi non soffre di diabete. Ma non solo.
In particolare, è emerso che i pazienti trattati con Ozempic e altri agonisti del recettore GLP-1 hanno una minore probabilità di sviluppare 42 diverse patologie, tra cui insufficienza renale cronica, ictus, problemi di coagulazione e malattie cardiache. Inoltre, il trattamento sembra ridurre il rischio di Alzheimer del 12%, di schizofrenia e altri disturbi psicotici del 18%, infezioni batteriche e dipendenze.
Quest'ultimo dato, in particolare, si è rivelato essere molto interessante: l'Ozempic e gli altri agonisti del recettore GLP-1 potrebbero essere impiegati in futuro per ridurre la voglia di fumare tabacco o cannabis, di bere alcol e anche di assumere oppioidi, come il Fentanyl, il cui consumo è alla base di una gravissima crisi sanitaria negli Stati Uniti. In questi casi, il farmaco riuscirebbe a smorzare la "sindrome compulsiva".
Tuttavia, lo studio ha anche evidenziato alcuni rischi e possibili effetti collaterali da non sottovalutare, alcuni dei quali già evidenziati in precedenza: i pazienti che hanno assunto farmaci GLP-1RA hanno mostrato un rischio maggiore per 19 condizioni, tra cui un aumento dell’11% per l’artrite e addirittura del 146% per la pancreatite, una grave infiammazione del pancreas. Altri effetti indesiderati frequenti sono stati nausea, vomito, dolori addominali, pressione bassa, così come un aumento dei casi di calcoli renali, diverticolite ed emorroidi.
Gli autori sottolineano che, pur trattandosi di risultati incoraggianti che segnano un passo avanti importante nella lotta all’obesità e alle sue complicanze, è necessario continuare a monitorare la sicurezza a lungo termine di questi farmaci. Semaglutide e i suoi “cugini” rappresentano oggi una svolta terapeutica, ma la scelta del trattamento deve essere sempre individualizzata e guidata da una valutazione dei benefici e dei rischi, in base alle condizioni cliniche di ognuno.
A chi si può prescrivere l’Ozempic?
In Italia semaglutide (Ozempic®) è rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN) solo per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico: a) come monoterapia, quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni; b) in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.
Per quanto riguarda l’obesità, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha recepito la valutazione positiva dell’Agenzia Europea dei Farmaci (EMA) per semaglutide, approvando il farmaco anche per questa ulteriore indicazione, ma per ora non ne è prevista la rimborsabilità dal SSN. In sintesi, in Italia semaglutide ha l’indicazione anche per il trattamento dell’obesità, ma comunque solo a pagamento.
A questo proposito è interessante osservare che le aziende produttrici di farmaci agonisti GLP-1R stanno adottando diversi nomi commerciali per lo stesso prodotto, in relazione all’indicazione terapeutica specifica (diabete di tipo 2 o obesità). Questo è anche il caso di semaglutide, in commercio col nome di Ozempic® per il trattamento del diabete di tipo 2 e col nome di Wegovy® (non ancora disponibile in Italia) per l’obesità.
La spiegazione è che per il controllo del diabete è sufficiente una dose non superiore a 1 mg per settimana di semaglutide (Ozempic®) per raggiungere il massimo effetto sulla glicemia, mentre per l’obesità serve raddoppiare la dose (2.4 mg per settimana) per perdere più di 10 kg di peso. Visto il numero crescente di soggetti obesi, l’alto dosaggio necessario per ottenere anche solo una riduzione minima di peso, e i costi elevati del farmaco, si comprende come il SSN non possa per ora rimborsare la prescrizione di semaglutide per questi pazienti.
Va infine considerato un aspetto etico: la corsa all’uso di semaglutide da parte di chi è obeso o semplicemente in sovrappeso (nonostante i costi e la ripresa di peso alla sospensione del trattamento), attualmente mette a rischio la disponibilità di Ozempic® per la popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 per cui il farmaco è indicato e rimborsabile dal SSN.
Perché grande attenzione e interesse sono rivolti all’obesità?
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce un individuo obeso secondo un parametro noto come “indice di massa corporea” (IMC), che si ottiene dividendo il peso corporeo (in kg) per il quadrato dell’altezza (m2). Secondo questa definizione un soggetto è obeso quando IMC è uguale o superiore a 30.0 kg/m2, mentre è sovrappeso quando IMC è compreso tra 25.0 e 29.9 kg/m2. L’obesità è considerata grave quando il peso corporeo supera del 60% quello ideale, cioè di circa 40 kg quello ideale.
Si stima che nel mondo più di 770 milioni di adulti siano obesi, e la previsione per il 2030 è che il numero supererà il miliardo di individui. Si tratta di un problema enorme visto che l’obesità si associa al diabete di tipo 2 (quello che un tempo si definiva diabete dell’adulto) e, di conseguenza, alle sue complicanze renali, cardiovascolari e neurologiche.
Conclusioni
I nuovi farmaci per dimagrire, come semaglutide e tirzepatide, offrono nuove speranze per la gestione dell'obesità, ma è fondamentale considerare attentamente i benefici, i rischi e le raccomandazioni degli esperti per un approccio sicuro ed efficace. L'integrazione di uno stile di vita sano, con dieta equilibrata e attività fisica, rimane essenziale per il successo a lungo termine.