L’autofagia (dal greco «auto» = sé e «phagein» = mangiare) è il processo mediante il quale componenti citoplasmatici, organelli danneggiati, patogeni intracellulari e aggregati proteici vengono convogliati ai lisosomi per la degradazione.
Si tratta di un meccanismo omeostatico universale in tutte le cellule eucariote, fondamentale per il turnover cellulare.
In condizioni fisiologiche o di stress la sua attivazione risulta vantaggiosa, poiché elimina le parti compromesse e fornisce substrati energetici, favorendo la sopravvivenza della cellula.
L’accumulo di vescicole autofagiche in cellule sofferenti è quindi interpretato come risposta adattativa piuttosto che segno di morte; tuttavia, quando lo stress è eccessivo, l’autofagia può trasformarsi in una forma di morte cellulare programmata distinta morfologicamente e molecolarmente da apoptosi e necrosi: la cellula “autoconsuma” il proprio citoplasma fino all’autodistruzione.
Il pathway è coinvolto in numerosi contesti patologici (cancro, disordini metabolici e neurodegenerativi, malattie polmonari e cardiovascolari) e nella risposta a esercizio fisico e invecchiamento.
Leggi anche: Infiammazione e PCR: la connessione
L’equilibrio tra attivazione e inibizione è cruciale: un’attività cronica inadeguata altera la massa e la funzione di tessuti energivori come muscolo e miocardio.
La regolazione dipende da una rete di chinasi, fosfatasi e GTP-asi che controllano sintesi e maturazione delle vescicole; sono necessari ATP e nuova sintesi proteica.
Benché lo schema molecolare sia stato parzialmente definito, molti dettagli restano oggetto di studio.
I Meccanismi dell’Autofagia
L’autofagia procede attraverso quattro fasi: (1) induzione, (2) formazione dell’autofagosoma, (3) fusione con il lisosoma e (4) degradazione / riciclo dei componenti idrolizzati.
Nei mammiferi operano tre varianti: macroautofagia (la più studiata), microautofagia (invaginazioni della membrana lisosomiale) e autofagia chaperone-mediata - CMA, che riconosce selettivamente proteine contenenti motivi specifici grazie a chaperon citosolici.
Leggi anche: Valori Alti di PCR: Cosa Significa?
Nella macroautofagia porzioni di citosol e organelli interi vengono inglobati dal fagoforo (derivato dal reticolo endoplasmatico) fino a formare l’autofagosoma a doppia membrana.
Dopo la fusione con il lisosoma si ottiene l’autolisosoma, nel quale le idrolasi degradano il corpo autofagico; gli amminoacidi liberati ritornano al citosol come substrati energetici o plastici.
Dati emergenti indicano che anche microautofagia e CMA concorrono all’omeostasi muscolare.
La regolazione è complessa e ruota intorno alla chinasi mTOR, sensore di nutrienti e inibitore del processo.
In carenza di nutrienti mTOR si inattiva, consentendo l’attivazione del complesso VPS34-Beclin 1-VPS15-Ambra1-Atg14, che recluta LC3 sul nascente autofagosoma.
Leggi anche: Scopri Klotho
La conversione da LC3-I a LC3-II (conjugata alla fosfatidiletanolammina) stabilizza la membrana; per questo LC3-II è il marcatore più affidabile della formazione degli autofagosomi nei mammiferi.
L’Autofagia Fisiologica
Con un “ruolo di Giano”, l’autofagia sostiene omeostasi, differenziamento, sopravvivenza e, in condizioni estreme, morte cellulare programmata.
Durante digiuno, ipossia o assenza di fattori trofici mobilita riserve energetiche garantendo ATP e proteine essenziali; mediante mitofagia e lipofagia controlla la qualità di mitocondri, perossisomi, reticolo e gocce lipidiche, prevenendo l’accumulo di aggregati proteici e contrastando patologie come cancro, malattie neurodegenerative, infezioni.
Inoltre partecipa alla risposta immunitaria eliminando patogeni intracitoplasmatici (xenofagia) e modulando l’infiammazione attraverso il mantenimento della funzione mitocondriale.
L’Autofagia nel Muscolo Scheletrico
Nel muscolo scheletrico la degradazione delle proteine è affidata a due vie complementari: ubiquitin-proteasoma per le proteine solubili a breve vita e autofagia-lisosoma per proteine longeve e organelli.
In condizioni cataboliche la proteolisi fornisce amminoacidi alla glicogenesi epatica e substrati energetici per organi vitali, ma un eccesso di degradazione compromette l’economia dell’organismo.
L’attività autofagica nel muscolo è nota dagli anni ’70, ma solo tecniche recenti ne hanno chiarito la rilevanza per l’omeostasi miofibrillare.
L’autofagia esercita un duplice ruolo. Può favorire la degenerazione muscolare, ma è anche meccanismo di compenso che mantiene la quality control cellulare.
Nelle distrofie da deficit di collagene VI (miopatia di Bethlem e congenita di Ullrich) il flusso autofagico protegge dal deperimento muscolare; la sua inibizione ne peggiora il decorso.
In altre miopatie, come le forme autophagic vacuolar (malattia di Pompe, di Danon), l’accumulo massivo di autofagosomi deriva da disfunzione lisosomiale: rimane incerto se tale accumulo sia causa o effetto del danno, poiché l’inibizione dell’autofagia non migliora il fenotipo nei modelli di Pompe.
Il bilanciamento del flusso autofagico è quindi cruciale: un’attività eccessiva rimuove componenti essenziali, provoca atrofia e perdita di forza; un’attività insufficiente determina accumulo di proteine mal ripiegate, mitocondri difettosi e specie reattive dell’ossigeno, con conseguente stress del reticolo endoplasmatico e attivazione di vie pro-apoptotiche.
In condizioni cataboliche (denervazione, digiuno, sepsi, cancro, AIDS) proteasoma e autofagia cooperano: le proteine poli-ubiquitinate sono indirizzate agli autophagosomes tramite l’adattatore p62/LC3, mentre mitocondri e reticolo sarcoplasmatico vengono inglobati e degradati nei lisosomi.
I dati suggeriscono che l’autofagia sia una «lama a doppio taglio». Se troppo elevata, riduce le strutture contrattili; se troppo bassa, favorisce aggregati tossici e instabilità miofibrillare.
Alterazioni croniche, anche moderate, potrebbero contribuire alla sarcopenia senile, rendendo le fibre più vulnerabili ai danni meccanici e promuovendo atrofia.
Un fine-tuning del sistema è quindi essenziale per muscoli sani lungo tutto l’arco della vita.
Autofagia e Apoptosi a Confronto
Autofagia ed apoptosi rappresentano processi fisiologici ben distinti all'interno della cellula.
L'apoptosi è la forma di morte cellulare programmata (morte cellulare di Tipo I) meglio conosciuta.
Essa si verifica attraverso l'attivazione di enzimi catabolici mediante cascate di segnale, che portano alla rapida demolizione delle strutture cellulari e degli organelli.
La macroautofagia prevede che parti del citoplasma e gli organelli citoplasmatici siano sequestrati e indirizzati verso i lisosomi per la degradazione.
Entrambi i processi rappresentano due modalità d'eliminazione di cellule e organelli superflui o danneggiati.
L'autofagia rappresenta però anche una risposta d'adattamento delle cellule alla mancanza di nutrienti.
La relazione funzionale tra apoptosi ed autofagia è complessa poiché in molte condizioni l'autofagia costituisce un processo di adattamento allo stress che protegge dalla morte cellulare; altre volte, invece, l'autofagia diventa una via alternativa di morte cellulare, detta "morte cellulare di tipo II" o "morte autofagica".
In alcune circostanze, quindi, apoptosi e autofagia possono esercitare effetti sinergici, mentre in altre situazioni l'autofagia può essere indotta solo quando l'apoptosi è soppressa.
In termini generali, sembra che stimoli simili possano indurre sia l'autofagia che l'apoptosi, quindi è possibile riscontrare un fenotipo misto.
In alcuni setting , infatti, autofagia e apoptosi sembrano essere interconnessi ed è stata ipotizzata l'idea che esistano degli "interruttori molecolari" tra i due processi.
Si è supposto che i mitocondri possano avere un ruolo centrale nell'integrazione tra apoptosi e autofagia.
L'autofagia è stata anche considerata un meccanismo protettivo contro l'apoptosi.
Alcuni studiosi asseriscono che l'apoptosi e autofagia si escludono reciprocamente e che le diverse morfologie sono attribuite, in parte, a distinti eventi biochimici e molecolari.
In alcune cellule e in determinate condizioni le caratteristiche morfologiche dell' autofagia potrebbero verificarsi prima della morte cellulare per apoptosi, il che significa che l'autofagia potrebbe rappresenta una prima fase di apoptosi.
Diversi studi sono stati condotti al fine di comprendere più in profondità il delicato equilibrio esistente tra apoptosi ed autofagia ed in grado di garantire la vitalità cellulare in condizioni sperimentali diverse, quali: assenza di nutrienti, inibizione a livello genetico (small interfering RNA contro geni Atg) o farmacologico (3-metiladenina, clorochina, bafilomicina A1).
Da questi studi sono emerse alcune informazioni importanti: l'autofagia, in condizioni di privazione di nutrienti, può conservare l'omeostasi cellulare sopprimendo il processo di morte cellulare attraverso il recupero di metaboliti endogeni e la eliminazione di organelli danneggiati,come i mitocondri, che rilasciano proteine che inducono l'apoptosi.
Da un punto di vista molecolare, le proteine appartenenti alla famiglia Bcl2 sono coinvolte in entrambi i processi cellulari.
In generale, il tipo di stimolo iniziale risulta determinante a stabilire quale processo sarà dominante tra autofagia e apoptosi.
Ad esempio, mentre condizioni di carenza di nutrienti attivano l'autofagia per recuperare ATP, così il danneggiamento del DNA o l'attivazione di recettori di morte (via estrinseca dell'apoptosi) innescano direttamente l'apoptosi precludendo qualsiasi simultanea risposta autofagica.
Recentemente sono stati chiariti, a livello molecolare, alcuni dei meccanismi coinvolti nell'attivazione di questi due processi e si sono evidenziati i segnali che legano apoptosi ed autofagia o che indirizzano la risposta cellulare in una delle due direzioni.
Tuttavia si ritiene che le conoscenze attuali sulle intersezioni molecolari tra l'autofagia e l'apoptosi sono ancora largamente frammentarie ed incomplete.
tags: #proteina #AMBRA1 #localizzazione #cellulare #funzione