La proteina C reattiva (PCR) è un indice d'infiammazione; come tale, le sue concentrazioni nel sangue aumentano in presenza di processi flogistici di varia natura. Dal punto di vista funzionale, la proteina C reattiva è molto simile alle immunoglobuline di classe G (IgG), sostanze che si attivano per svolgere un'azione di difesa dell'organismo.
A differenza di queste, però, la proteina C reattiva non è diretta specificamente contro un determinato antigene. La PCR viene prodotta principalmente a livello epatico, in risposta a stimoli quali agenti nocivi, microrganismi patogeni e immunocomplessi, ma anche in seguito a traumi.
Il Ruolo della PCR nell'Infiammazione e nelle Malattie
L'aumento della proteina C reattiva si verifica in caso di malattie reumatologiche, infezioni batteriche e traumi. Di recente, un valore di proteina C reattiva cronicamente elevato è stato correlato a un aumento del rischio cardiovascolare.
Il medico prescrive la misurazione della proteina C reattiva (PCR) nel sangue quando sospetta che il paziente abbia un'infiammazione acuta, come un'infezione batterica o fungina, una patologia autoimmune (es. lupus eritematoso sistemico o vasculiti), una malattia infiammatoria intestinale (es.
Dopo aver valutato i risultati, il medico può orientarsi meglio e consigliare altre indagini di approfondimento. La PCR è correlata a un altro esame usato per valutare uno stato infiammatorio: il test della velocità di sedimentazione dei globuli rossi (VES). A differenza di quest'ultimo parametro, però, la proteina C reattiva aumenta e diminuisce più rapidamente.
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Valori Normali e Interpretazione della PCR
I livelli di proteina C reattiva non sono specifici per la diagnosi di malattia, ma servono a valutarne la gravità e l'evoluzione quando essa è già stata diagnosticata, a prescrivere esami più approfonditi per indagarne le origini o a valutare l'efficacia della terapia adottata. Nelle persone sane, il valore medio della proteina C reattiva è compreso tra 0,5 mg/l e 10 mg/l, con una variabilità che dipende dall'età e dal sesso del paziente.
Se i valori della PCR risultano bassi, significa che un disturbo apparentemente associato a un'infiammazione, in realtà non lo è. La causa dei sintomi è, dunque, da ricercarsi altrove. Per l'analisi della proteina C reattiva, il paziente si deve sottoporre ad un prelievo di sangue. Prima di sottoporsi all'esame, il paziente deve osservare un digiuno di almeno 8-10 ore, durante le quali è ammessa l'assunzione di una modica quantità di acqua. Inoltre, occorre essere in posizione eretta da almeno 30 minuti.
La concentrazione di PCR può essere aumentata negli stadi più avanzati della gravidanza, così come durante la terapia sostitutiva ormonale (es. estrogeni). Condizione di obesità del paziente.
PCR e Rischio Cardiovascolare
L'infiammazione endoteliale (l'endotelio è un particolare tessuto che riveste la superficie interna dei vasi sanguigni) è uno dei fattori principali che partecipano al processo di aterogenesi. Di conseguenza, elevati livelli basali di proteina C reattiva sono correlati a un maggior rischio di coronaropatie ed infarto miocardico. In uno studio, un livello basale di PRC superiore a 2,4 mg/L è risultato aumentare di due volte il rischio di coronaropatie rispetto a un livello inferiore a 1 mg/L.
La misurazione della PCR nel sangue è spesso eseguita insieme a quella della velocità di eritrosedimentazione (VES). L’incremento della PCR è più rapido e intenso rispetto alla VES e, con la guarigione, ritorna nei limiti più velocemente; inoltre, a differenza della VES, non si modifica in corso di gravidanza, anemia, iperglobulinemia.
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È anche un indicatore di infarto cardiaco e il suo mancato decremento dopo l’episodio acuto indica una progressione del danno al tessuto miocardico. In caso di intervento chirurgico, il livello di PCR presenta un incremento nell’arco di 4-6 ore e comincia a diminuire dopo il terzo giorno.
Il medico curante può prescrivere il dosaggio della proteina C reattiva del sangue se ritiene che il paziente sia affetto da una condizione infiammatoria o da una malattia autoimmune, come l'artrite reumatoide. I livelli di PCR sono più elevati nelle persone affette da queste patologie. Questo test può essere utilizzato anche per osservare le riacutizzazioni e la guarigione.
Poiché il test della PCR indica solo se si è in presenza di un'infiammazione e non ne individua la causa, viene spesso prescritta insieme ad altri esami.
- Velocità di sedimentazione degli eritrociti (velocità di eritrosedimentazione o VES): come la PCR, misura l'infiammazione, ma è meno sensibile. È però facile da eseguire e fornisce più informazioni.
- Anticorpi antinucleo (ANA): il dosaggio degli ANA misura gli anticorpi che attaccano le cellule del proprio organismo.
La PCR nell'Artrite Reumatoide
I livelli di proteina C-reattiva (una proteina che circola nel sangue) aumentano drasticamente in presenza di infiammazione e sono spesso elevati nelle persone affette da artrite reumatoide. I medici sospettano l’artrite reumatoide se la persona ha più di un’articolazione con un gonfiore definito a livello del rivestimento dell’articolazione, non causato da un’altra malattia.
Gli esami di laboratorio sono normali nell'osteoartrosi, ma possono essere necessari per escludere altre patologie (p. es., artrite reumatoide) o diagnosticare un disturbo sottostante che causa osteoartrosi secondaria.
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Linfomi Non-Hodgkin (NHL) e Diagnosi
La classificazione dei NHL si basa attualmente sui criteri proposti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO), inizialmente modellata sulla classificazione REAL del 1994. In tutti i casi la diagnosi di NHL si deve basare sull’esame istologico di materiale bioptico adeguato.
Una biopsia incisionale o escissionale è sempre raccomandata: dal momento che la classificazione WHO si basa su criteri morfologici e immunoistologici, l’esame citologico di un agoaspirato non può essere considerato un metodo di scelta per la diagnosi di NHL. Tuttavia, nel caso di linfomi leucemizzati, che non presentino localizzazioni adenopatiche facilmente sottoponibili a biopsia, un approccio diagnostico integrato comprendente l’esame morfologico dello striscio di sangue periferico e di aspirato midollare, la caratterizzazione immunofenotipica dei linfociti circolanti in citofluorimetria, la valutazione istologica e immunoistologica della biopsia osteomidollare da parte di ematopatologi esperti, consente una diagnosi di certezza pressoché nella totalità dei casi.
Linfomi Indolenti: Incidenza e Fattori di Rischio
I linfomi indolenti rappresentano circa la metà di tutti i NHL. Il linfoma follicolare rappresenta circa la metà di tutti i casi di NHL indolenti. Negli ultimi anni l’incidenza dei NHL indolenti è aumentata, anche se in maniera meno evidente rispetto a quella dei linfomi aggressivi.
L’età rappresenta il maggior fattore di rischio associato allo sviluppo di un NHL indolente (l’età mediana alla diagnosi è di 60 anni); inoltre queste neoplasie sono più frequenti nel sesso maschile (con alcune eccezioni, come alcune forme di linfoma MALT associato a collagenopatie che prediligono il sesso femminile) e nella razza bianca.
Tra gli altri agenti infettivi, il virus HCV riveste un importante ruolo patogenetico nell’insorgenza di patologie linfoproliferative indolenti: studi di metanalisi riportano una prevalenza di HCV-positività nettamente superiore nei pazienti con NHL (rischio complessivo di 5,7) rispetto ai controlli, sia nelle zone di endemia per HCV che in quelle a bassa prevalenza di tale infezione.
Classificazione dei Linfomi B Indolenti
I linfomi B indolenti vengono in parte classificati in relazione alla presunta controparte normale del linfocita neoplastico: per quanto lo spettro delle neoplasie linfoidi B ricapitoli lo sviluppo ontogenetico dei linfociti B normali, alcune forme (ad es. la leucemia a cellule capellute) non corrispondono chiaramente a specifici stadi differenziativi. I precursori linfoidi B vanno normalmente incontro al riarrangiamento delle immunoglobuline di superficie (IgM, IgD), trasformandosi così in linfociti B naive (CD5+) che circolano nel sangue periferico e si ritrovano nei follicoli linfoidi primari degli organi linfatici e nella zona del mantello: la maggior parte di casi di linfoma mantellare corrisponde a linfociti B CD5+ naive.
Dopo l’incontro con l’antigene, i linfociti B proliferano e maturano nel contesto del centro germinativo dei follicoli linfoidi, trasformandosi in centroblasti: questi elementi esprimono CD10 e BCL6, marcatori frequentemente espressi dai linfomi B aggressivi che si presume derivino da essi. I centroblasti vanno incontro ad intensa attività proliferativa, sviluppando ipermutazioni somatiche delle catene immunoglobuliniche di superficie.
Nel contesto del centro germinativo, l’interazione tra centroblasti e linfociti T e tra centroblasti e cellule follicolari dendritiche determina i processi di selezione negativa e positiva che portano alla maturazione delle cellule allo stadio di centrociti, allo spegnimento di BCL6 e all’espressione della molecola anti-apoptotica BCL2. I linfomi follicolari derivano da cellule B del centro germinativo (CD10+) che hanno perso i meccanismi di controllo apoptotico, nella maggior parte dei casi per effetto del riarrangiamento cromosomico t(14;18) che porta all’iperespressione di BCL2.
Segnalazione dei Linfociti B e Microambiente Neoplastico
sono coinvolte nello sviluppo, nella sopravvivenza e nella proliferazione dei linfociti B normali: tali segnali sono implicati, sia in maniera tonica che per attivazione costitutiva a seguito di mutazioni puntiformi, nella patogenesi dei linfomi B indolenti e aggressivi. Le nuove tecniche di sequenziamento del DNA hanno inoltre consentito di individuare lesioni genetiche ricorrenti in distinti sottotipi di linfomi indolenti.
Infine, è stato ben dimostrato che il microambiente non neoplastico nei linfomi indolenti è alterato e gioca un ruolo chiave nel determinare la risposta al trattamento e la sopravvivenza. Oltre il 50% della massa neoplastica linfomatosa è infatti rappresentata da cellule T, cellule B normali, cellule dendritiche e macrofagi.
Linfoma Follicolare: Diagnosi Istopatologica
Il linfoma follicolare rappresenta la forma di NHL indolente di più frequente riscontro. Nella maggior parte dei casi la diagnosi istopatologica si basa sui criteri morfologici; in alcuni casi però le anomalie morfologiche possono apparire molto sfumate e l’alternativa diagnostica di linfadenite appare possibile. Inoltre, non sempre è semplice distinguere un linfoma follicolare da altri NHL caratterizzati da presentazione nodulare (linfoma B a cellule del mantello, linfoma della zona marginale).
Le anomalie più comuni del follicolo neoplastico comprendono: la diminuzione di eterogeneità morfologica (monomorfismo) delle cellule del linfoma, la netta diminuzione dei macrofagi centrofollicolari (con perdita dell’aspetto starry-sky che caratterizza il centro germinativo reattivo), la parziale scomparsa delle aree mantellari, la perdita di “polarizzazione” e la riduzione dell’attività mitotica (e conseguentemente dell’indice proliferativo valutabile tramite immunocolorazione con Ki-67).
I linfociti neoplastici del linfoma follicolare esprimono caratteristicamente i marcatori di linea B (CD19, CD20, CD79a) e, nella maggioranza dei casi, il CD10, BCL6, LMO2 e BCL2; normalmente sono negativi per CD5, CD23 e ciclina D1.
Linfoma Linfocitico e Linfomi della Zona Marginale
Il linfoma linfocitico rappresenta il corrispettivo istologico della leucemia linfatica cronica da cui si distingue per la presentazione esclusivamente nodale: l’analisi istologica del linfonodo mostra un caratteristico aspetto monomorfo, corrispondente alla proliferazione di piccoli linfociti. I linfomi della zona marginale (MZL) comprendono forme a localizzazione splenica, nodale ed extranodale (MALT), queste ultime a loro volta suddivise in linfomi primitivi extranodali gastrici e non-gastrici.
Le indagini molecolari e citogenetiche possono mettere in evidenza caratteristiche anomalie cromosomiche con significato sia diagnostico che prognostico e/o predittivo. Ad esempio, la scoperta che una mutazione attivante di MYD88 è associata alla maggior parte dei casi di linfoma linfoplasmocitico ha consentito di mettere a punto una metodica PCR allele-specifica utile per inquadrare meglio questa neoplasia che spesso si presenta con caratteristiche cliniche e istopatologiche sovrapponibili ad altre forme, quali i MZL.
Presentazione Clinica e Stadiazione dei Linfomi Indolenti
L’esordio clinico dei linfomi indolenti è generalmente subdolo. Nelle forme a localizzazione prevalentemente nodale, il segno tipico di esordio è la presenza di linfoadenomegalia, spesso diffusa, sia superficiale che profonda. Talvolta il paziente riferisce che l’ingrossamento linfonodale è stato notato da tempo e ha presentato un andamento fluttuante.
La coesistenza di sintomi sistemici, quali febbre, sudorazione e calo ponderale, è infrequente; talora vengono riferiti lieve malessere generale, astenia o senso d’ingombro addominale nei casi con importante adenomegalia profonda retroperitoneale o splenomegalia. Fatta eccezione per i linfomi MALT, nei quali le cellule linfomatose hanno una ridotta tendenza a diffondere al di fuori dei siti extranodali coinvolti, i linfomi indolenti sono quasi inevitabilmente diagnosticati in stadio avanzato, e una quota minoritaria (<10-20%) sono in stadio localizzato.
La stadiazione dei NHL si basa su un’accurata anamnesi e un attento esame obiettivo, per valutare le condizioni generali del paziente (performance status secondo la scala ECOG/WHO), le sedi, il numero, le dimensioni e le caratteristiche dei linfonodi superficiali e la presenza di eventuale epato-splenomegalia. Gli esami di laboratorio includono l’emocromo, gli indici di flogosi sistemici (VES, fibrinogenemia, ferritinemia, alfa2-globuline, proteina C reattiva), le indagini di funzionalità epatica e renale, il dosaggio della LDH sierica e della beta2-microglobulinemia.
è oggi un’indagine raccomandata alla diagnosi - anche se non obbligatoria - in tutti i pazienti con linfomi nodali captanti il FDG (ossia tutte le istologie ad eccezione del linfoma linfocitico, del linfoma linfoplasmocitico e dei linfomi della zona marginale). La FDG-PET risulta più efficiente rispetto alla TAC nell’individuare soprattutto le localizzazioni extralinfonodali e consente di attribuire uno stadio superiore rispetto alle metodiche radiologiche convenzionale (inclusa la TAC) nel 15-30% dei pazienti.
Ruolo della PCR nell'Infiammazione Cronica e nel Cancro
La proteina C-reattiva (PCR) è sintetizzata dal fegato in risposta all’infiammazione. La determinazione della PCR nel sangue è uno dei test ematologici più comuni per misurare uno stato non specifico di infiammazione. In assenza di infiammazioni i livelli sono stabili.
È stato dimostrato che uno stato infiammatorio elevato e duraturo, come evidenziato dal livello di PCR, aumenta il rischio di diverse condizioni croniche, tra cui le malattie cardiovascolari, il carcinoma polmonare e il cancro del colon-retto. Inoltre, i livelli di PCR sono considerati buoni predittori a lungo termine di prognosi e recidiva in pazienti con varie malattie croniche, incluso il cancro del colon-retto, il carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) e le patologie dell’apparato respiratorio, gastrointestinale, o cardiovascolari.
La presenza di infiammazione è una caratteristica condivisa da molti tumori: più del 20% delle neoplasie è indotto o aggravato da un processo infiammatorio. Il legame tra infiammazione e tumori dipende da due diversi fenomeni. Da un lato, i geni coinvolti nello sviluppo del cancro possono stimolare processi infiammatori.
Diverse molecole associate all’infiammazione sono associate anche ai tumori. In particolare, sia le cellule tumorali sia quelle che circondano il tumore producono citochine proinfiammatorie come il Tumor Necrosis Factor α (TNF-α), una molecola sintetizzata nelle fasi iniziali della risposta infiammatoria che gioca un ruolo fondamentale anche nel mantenimento dell’infiammazione. A loro volta, le citochine proinfiammatorie regolano la produzione di proteina C reattiva (PCR).
I suoi livelli aumentano rapidamente in caso di infiammazione e sono associati sia alla progressione del tumore sia alla riduzione della sopravvivenza in presenza di diverse forme tumorali (all’esofago, allo stomaco, al colon retto, al fegato, al pancreas e all’ovaio).
Marcatori Tumorali: Cosa Sono e Come Si Misurano
Si tratta di sostanze che sono prodotte direttamente dai tumori o che vengono “liberate” quando nel corpo si sta sviluppando una neoplasia, in risposta a tale anomalia. Queste sostanze sono rilevabili nel sangue. Per specificare meglio, occorre dire che molte di queste molecole sono prodotte sia da cellule non tumorali che da cellule neoplastiche.
Proteine e cellule tumorali circolanti sono due tra le tipologie di marcatori più comunemente misurabili attraverso normali analisi del sangue di solito eseguite a digiuno. Le prime sono sostanze proteiche in genere prodotte dal tumore, mentre le seconde sono cellule neoplastiche che si “staccano” dal tumore e viaggiano nel sangue.
Affidabilità dei Marcatori Tumorali
In generale vengono sfruttati per scoprire, diagnosticare o monitorare un tumore. Ma sebbene livelli alti di alcuni marcatori possano suggerire un accrescimento tumorale, da soli questi valori non sono sufficienti a darci la certezza di una diagnosi. Marker tumorali leggermente alterati possono essere giustificati da condizioni assolutamente benigne.
Possiamo considerare il marker come un segnale di allarme, una spia concreta di possibile neoplasia. In alcuni casi i valori dei marker possono fornire indicazioni abbastanza attendibili sulla stadiazione del tumore o sull’andamento della chemioterapia in caso di diagnosi accertata e trattamento in corso. Possono rientrare quindi fra i parametri prescritti tra le analisi del sangue dei pazienti oncologici e nei controlli periodici successivi ad una remissione completa della malattia.
Esempi di Marcatori Tumorali Specifici
Alcune neoplasie femminili, quali il tumore al seno e all’ovaio, sono rilevabili anche attraverso specifici marker tumorali che si possono richiedere in un test del sangue. Come già anticipato, però, non è sufficiente basarsi su tali indicatori: per confermare la diagnosi è sempre necessario associare questi test ad esami più approfonditi.
- CA 125: indicativo di cancro alle ovaie, primitivo o recidivante, e di cancro al seno recidivante.
- Beta-HCG (Gonadotropina corionica umana): è un ormone prodotto dalla placenta in gravidanza, che di norma dovrebbe essere assente nelle donne non incinte.
- HE4: utilizzato per la diagnosi del tumore dell’ovaio, viene spesso dosato in associazione con il marker CA-125 per differenziare il carcinoma ovarico dall’endometriosi.
- KI67: è un indice di crescita proliferativa del tumore della mammella.
- PSA: rappresenta un indicatore di una neoplasia prostatica in accrescimento.
- AFP (Alfafetoprotiena): questa proteina è di norma presente in bassissime concentrazioni nel sangue di un adulto e si alza in caso di malattie del fegato, inclusi i tumori.
- Beta 2-microglobulina: è di supporto nel valutare la gravità e la prognosi di alcuni tipi di malattia, fra cui il mieloma multiplo e il linfoma, e i tumori gastrointestinali, cioè dell’intestino (colon-retto), del fegato (epatocarcinoma) e del pancreas.
- LHD: può essere usato come marker tumorale per le neoplasie del testicolo, per il linfoma, il melanoma e il neuroblastoma.
- Cellule tumorali circolanti di origine epiteliale: si riscontrano nei tumori metastatici, in particolare del seno, della prostata e del colon.
- Citocheratina 19 (Cyfra 21-1): alti valori possono segnalare un tumore del polmone, primario o recidivante.
PCR e VES come Indici Infiammatori
Tra i possibili indizi che segnalano la presenza di una forma tumorale vi sono anche alti livelli di due indici infiammatori normalmente usati per rilevare infezioni o malattie autoimmuni: VES e proteina C-reattiva (PCR). I valori normali sono molto bassi: si va da un minimo di 0 per uomini e donne, ad un massimo di 15 per gli uomini e di 20 per le donne.
Limiti e Controversie dei Marcatori Tumorali
I marker tumorali sono affidabili per la diagnosi di un tumore? Sì e no. Si tratta di indicatori che hanno molti pro, e altrettanti contro. Per poter essere considerati davvero attendibili devono infatti verificarsi condizioni specifiche.
Abbiamo visto che le due caratteristiche ideali dei marcatori biologici, ovvero di quelle proteine i cui elevati livelli nel sangue costituiscano un’anomalia, sono la totale sensibilità e la totale specificità. Se così fosse, allora gli oncologi avrebbero a disposizione uno strumento diagnostico formidabile altamente attendibile.
Quindi come si possono utilizzare le informazioni che i marcatori tumorali ci forniscono? Alcuni marker sono più attendibili di altri nell’ipotizzare una diagnosi, altri per confermarla, in associazione con altri strumenti diagnostici più precisi.
PCR: Indicatore di Infiammazione e Non Solo
La proteina c-reattiva non è solo un indicatore di infiammazione interna, perché tale sostanza prodotta dal fegato partecipa attivamente al processo infiammatorio. Tuttavia, non è un segnale specifico di cancro, sebbene alti livelli possano farlo sospettare. Una pcr elevata è indicativa di malattie cardiache, tumori, malattie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide, il diabete, e persino di condizioni di obesità.
La proteina C-reattiva (PCR) è una proteina prodotta dal fegato. La misurazione di questa proteina nel sangue è spesso combinata a quella della velocità di eritrosedimentazione (VES) ma non è sufficiente, da sola, per accertare una malattia specifica. È utile, invece, come indicatore generale di un’infiammazione, della sua gravità e per seguire nel tempo l’efficacia di una cura.
In caso di infiammazioni gravi, i livelli possono aumentare con grande rapidità, arrivando a raggiungere valori anche cento volte superiori a quelli medi, fino a toccare i 500-1000 mg/l. Una quantità elevata o crescente di PCR nel sangue suggerisce la presenza di un’infezione o di un’infiammazione improvvisa e rapida in corso, ma non aiuta a identificare gli organi interessati o la condizione che la causi.