I virus SARS-CoV-2 infettano le persone utilizzando una proteina di superficie, denominata Spike, che agisce come una chiave permettendo l’accesso dei virus nelle cellule, in cui poi si possono riprodurre. Benché questo virus sia simile a quello della Sars, presenta anche caratteristiche uniche, grazie alle quali si diffonde molto più rapidamente. Covid-19 rappresenta una minaccia globale soprattutto a causa della sua elevata contagiosità, che sta portando al collasso il nostro sistema sanitario nelle regioni più colpite.
Il virus Sars-Cov-2 è della stessa famiglia di quelli che nel 2003 e nel 2012 furono responsabili delle epidemie di Sars (Severe Acute Respiratory Syndrome) e Mers (Middle East Respiratory Syndrome). Pur essendo meno letale, risulta molto più contagioso. Una sfida per i sistemi sanitari di tutto il mondo, che si trovano a gestire contemporaneamente molti pazienti ospedalizzati che necessitano di assistenza intensiva e continuativa.
Sars-Cov-2 è una versione meno letale di Sars-Cov, il virus responsabile della Sars, ma si diffonde molto più rapidamente. L’epidemia di Sars era iniziata nel novembre 2002 e aveva colpito poco più di 8000 persone in 29 paesi nell’arco di 8 mesi, uccidendone 774. I numeri di Covid-19 sono purtroppo di tutt’altro ordine e destinati a crescere nei prossimi mesi. Sono circa 300.000 le persone contagiate in oltre 100 paesi, e più di 13.000 i morti, di cui il 37% in Italia. Si tratta della più grave emergenza sanitaria dei nostri tempi. Eppure, Sars-Cov-2 condivide fino all’80% del suo patrimonio genetico con il “gemello diverso” Sars-Cov.
Le proteine Spike sono comuni a tutti i coronavirus, che si chiamano così proprio perché hanno queste piccole protrusioni sulla superficie che al microscopio ricordano una specie di corona. Sars-Cov e Sars-Cov-2, invece, interagiscono con lo stesso recettore, di nome ACE-2 (angiotensin-converting enzyme) per mezzo dello stesso dominio di Spike. Quando Spike lega ACE-2 succedono due cose. La proteina, che è formata dalle due subunità S1 e S2, prima di agganciare ACE-2 esiste in conformazione “chiusa” o inattiva. Ma subito dopo l’interazione con il recettore, alcuni enzimi dell’ospite tagliano il legame tra S1 e S2 e modificano la sua conformazione da “chiusa” ad “aperta”.
Il nuovo coronavirus, però, ha una particolarità: la sua proteina S contiene un sito di taglio riconosciuto da un enzima, la furina, espressa in molti tessuti e organi umani, come fegato, polmoni e intestino. La presenza di questo sito, che è invece assente nel virus della Sars, rende Sars-Cov-2 potenzialmente capace di attaccare molti organi diversi allo stesso tempo. La scoperta apre la strada a nuove possibili strategie terapeutiche. I pazienti affetti da Covid-19 potrebbero beneficiare del trattamento con inibitori della furina o di ACE-2, in grado di bloccare l’ingresso del virus nelle cellule.
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Il Ruolo della Proteina Spike
SARS-CoV-2 è stato spesso rappresentato come un riccio ricoperto di aculei, le proteine spike, appunto, che si legano alle cellule attraverso un recettore presente sulla membrana di queste ultime, chiamato ACE2 [4].
Col passare dei mesi è diventato chiaro che, nei casi più gravi, il coinvolgimento di molti organi e tessuti diversi non deriva da un attacco diretto del virus, ma dal danno che questo provoca ai piccoli vasi sanguigni che li nutrono [1,2]. Uno dei più recenti ha messo in luce il ruolo della proteina spike in questo fenomeno. Il lavoro pubblicato su Circulation Research mostra che il danno alle superfici interne dei vasi sanguigni, dette endoteli, può essere provocato da questa proteina da sola, anche senza il materiale genetico necessario per infettare le cellule. Ma sottolinea anche che, perché questo fenomeno avvenga, è indispensabile l’interazione tra la proteina spike e il suo recettore ACE2. Non è insomma un danno meccanico, come si potrebbe superficialmente pensare guardando le immagini in cui il virus scorre nel sangue con tutte le sue punte esposte.
Vaccini e Proteina Spike
Tutti i vaccini attualmente in studio sono stati messi a punto per indurre una risposta che blocca la proteina Spike e quindi impedisce l’infezione delle cellule. Il vaccino, quindi, non introduce nelle cellule di chi si vaccina il virus vero e proprio, ma solo l’informazione genetica che serve alla cellula per costruire copie della proteina Spike. Le proteine prodotte stimolano il sistema immunitario a produrre anticorpi specifici.
Questo studio, mal interpretato da qualcuno, ha fatto pensare che attraverso lo stesso processo anche i vaccini potessero provocare danni ai tessuti. Se però i vaccini spingono le cellule a produrre la proteina spike, ed è questa la componente del virus che provoca i danni più gravi, questi prodotti non saranno pericolosi? Facendo produrre la proteina spike con le istruzioni portate da un vaccino a mRNA o a vettore adenovirale, non rischiamo di innescare le stesse reazioni?
Prima di tutto, è importante capire la differenza tra l’infezione naturale e la vaccinazione. Nel primo caso, il virus entra nell’organismo tramite le vie aeree e infetta le cellule che le rivestono: si moltiplica al loro interno fino a romperle per andare a infettare altre cellule e via via raggiunge in enormi quantità il circolo sanguigno e si distribuisce potenzialmente in tutto il corpo [6]. I vaccini, invece, sono somministrati nel muscolo deltoide proprio perché questa posizione permette di evitare facilmente arterie e vene. La maggior parte del prodotto fluirà attraverso le vie linfatiche fino ai linfonodi, dove cellule specializzate presenteranno la spike codificata dai vaccini adenovirali o a mRNA alle cellule deputate a innescare la risposta immunitaria; una certa quota invece entrerà nelle cellule muscolari, che a loro volta produrranno la proteina come da istruzioni contenute nel vaccino e la esporranno ancorata nella loro membrana.
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In realtà, recentemente, usando un metodo molto sensibile, alcuni ricercatori sono riusciti per la prima volta a identificare la proteina spike e la sua componente S1 nel sangue di 13 soggetti che avevano ricevuto la prima dose del prodotto di Moderna. Dopo 14 giorni, quando la risposta immunitaria è stata evocata, anche queste tracce sono sparite, così come non compaiono più dopo la seconda dose [8]. Anche questa è una grossa differenza con l’infezione naturale, in cui spesso è più difficile per le difese dell’organismo eliminare rapidamente l’enorme quantità di particelle virali in circolo.
Gli studi per l’autorizzazione del vaccino di Pfizer da parte di EMA mostrano che il 99% del vaccino resta nel sito di iniezione [10]. “È possibile naturalmente che in piccola quantità riesca a entrare nel circolo sanguigno, ma qualsiasi cellula riceva le istruzioni di produrre la spike, la esporrà sempre sulla sua superficie, non la riverserà nel sangue” spiega Lowe. Tutto quel che arriva al fegato, poi, viene degradato e distrutto.
Infine, mentre la risposta naturale all’infezione prevede la produzione di moltissimi anticorpi, alcuni dei quali possono avere affinità con componenti dell’organismo, provocando le reazioni autoimmuni che potrebbero essere alla base delle forme croniche di Covid-19 (la cosiddetta “long covid”), gli anticorpi prodotti in seguito alla vaccinazione sono diretti in maniera specifica contro spike e sono quindi una gamma molto più ristretta, che ha meno probabilità di sbagliare bersaglio e colpire l’organismo [12].
Vaccinazione e Contagio
Dati scientifici raccolti fino ad oggi confermano che i vaccini anti-Covid-19 riescono a proteggerci dal contrarre la malattia in forma grave, grazie alla capacità immunizzante. La somministrazione del vaccino non rende chi lo riceve infettivo, la persona immunizzata non è contagiosa.
I vaccini sviluppati contro il SARS-CoV-2, disponibili e utilizzati oggi in Italia, infatti, non contengono il virus intero o attenuato, ma semplicemente alcuni pezzetti della sequenza genetica della proteina Spike. Per questo motivo è impossibile che il vaccino causi la malattia in chi lo riceve, né tantomeno che in seguito al vaccino si diventi positivi al Covid-19. Quando questo succede, la spiegazione è che probabilmente questa persona è venuta a contatto con il virus nei giorni appena prima o subito dopo la somministrazione del vaccino. Oppure che, a causa di problemi di salute pregressi, in quella persona l’immunizzazione non sia stata del tutto efficace, facendo sì che contraesse l’infezione e che questa poi evolvesse in malattia manifestandosi attraverso sintomi lievi.
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E qui arriviamo al punto: i vaccini riescono a bloccare anche il contagio? Si può parlare di capacità sterilizzante? Risultato fondamentale affinché questa pandemia venga archiviata è impedire la diffusione silenziosa del virus, ovvero quella asintomatica. La vaccinazione impedisce il manifestarsi della malattia sintomatica in forma grave. Evidenze conclusive sulla sua capacità di bloccare l’infezione, invece, non ci sono ancora.
Quindi, al termine di questa prima campagna vaccinale (dati a Settembre 2021), il virus potrebbe ancora continuare a circolare trovando rifugio in persone che non sono state vaccinate, oppure in persone nelle quali i vaccini non sono stati molto efficaci o, ancora, in quelle persone che a causa di determinati problemi di salute non hanno potuto essere immunizzate.
Infezione vs. Malattia
L'infezione è un processo caratterizzato dall’ingresso nei tessuti di un agente patogeno (batteri, miceti, protozoi o virus) che, una volta all’interno, inizierà a moltiplicarsi. La presenza di organismi estranei all’interno di un organismo non sempre però si traduce in una malattia. L’evoluzione di un’infezione infatti dipende da numerosi e diversi fattori come, ad esempio, le caratteristiche dell’agente patogeno, lo stato di salute del sistema immunitario dell’ospite e da caratteristiche ambientali.
Un’infezione quindi può essere:
- muta, se asintomatica;
- abortiva, se presenta solo leggeri sintomi;
- manifesta, quando i sintomi sono clinicamente evidenti.
La trasmissione di una malattia da un individuo ad un altro si definisce contagio e può avvenire in diversi modi a seconda della malattia. Il contagio avviene sempre attraverso un mezzo che fa da tramite tra l'organismo infetto e quello sano. Nel caso del Covid-19, il vettore del SARS-CoV-2 è rappresentato dalle goccioline di saliva (droplet o aerosol). Per contagiare non è necessario che l'organismo "di provenienza" manifesti i sintomi della malattia: può anche trattarsi di un portatore sano (vedi casi asintomatici). Sono tanti, infatti, i batteri considerati patogeni presenti all’interno di organismi sani, che non causano la relativa malattia. Ad esempio, prendiamo lo pneumococco, batterio capace di causare diverse malattie caratterizzate da quadri clinici differenti. Quando una persona sta bene, lo pneumococco si localizza nelle alte vie respiratorie senza dare alcun disturbo, determinando quindi la condizione di “portatore sano”. Se il batterio oltrepassa le barriere mucose dell'ospite, allora causa malattia.
Perché il vaccino anti-Covid-19 può non bloccare l’infezione?
Analizzando la situazione dei contagi nei Paesi in cui la campagna vaccinale è quasi al termine, si può notare quanto il rischio di ammalarsi o di morire sia drasticamente diminuito, grazie al vaccino. Il virus però può comunque continuare a circolare perché la persona vaccinata si può comportare da portatore sano: se infettata dal nuovo coronavirus, può contagiare senza però manifestare sintomi.
In seguito ad immunizzazione, il sistema immunitario riceve sia lo stimolo per produrre anticorpi IgM e IgG da rilasciare nel sangue, sia anticorpi IgA che si localizzano soprattutto a livello delle mucose. La produzione di IgA nelle mucose rappresenta uno scudo protettivo più immediato, soprattutto nei confronti di virus come il SARS-CoV-2 che entra nell’organismo attraverso le vie respiratorie. Se non venissero prodotti anticorpi IgA a livello delle mucose, il batterio o il virus riuscirebbe a superare il primo ostacolo, entrando nell’organismo e replicandosi. Ma grazie alla produzione di IgG e IgM rilasciati nel sangue la sua diffusione all’interno del corpo viene ostacolata.
Purtroppo, però, occorre del tempo affinché tutto questo avvenga. È proprio in questo lasso di tempo che una persona vaccinata ma infettata può essere contagiosa. La buona notizia è che comunque nella maggior parte dei casi la quantità di virus, o carica virale, presente nelle persone vaccinate è più bassa. Quindi la contagiosità è ridotta, anche quando non è del tutto bloccata. Studi condotti soprattutto in Israele, infatti, mostrano come la carica virale (e quindi la positività dei tamponi) sia diminuita moltissimo dopo la vaccinazione. Dunque, se cala la quantità di virus che si replica, diminuisce molto anche la sua circolazione.
Facciamo l’esempio di un vaccino introdotto ultimamente (2017), quello contro il rotavirus. Questo agente patogeno, soprattutto nei bambini, può essere molto pericoloso perchè in grado di provocare vomito e diarrea gravi. Uno studio condotto dal Centers for Disease Control americano ha dimostrato che il vaccino riesce “solo” a evitare forme gravi di malattia senza impedire del tutto la diffusione, ma nonostante questo il numero di casi di infezioni da rotavirus negli ultimi anni è diminuito quasi del 90%.
La capacità sterilizzante del vaccino, quindi, non rappresenta un requisito fondamentale per frenare il Covid-19, perchè riducendo la carica virale di una persona infetta, si interviene diminuendo anche la trasmissione, procurando una effettiva protezione indiretta.
Alcuni ricercatori hanno stimato attraverso modelli matematici che un vaccino protegge l'80% delle persone immunizzate.
Mutazioni e Contagiosità
Roma, 9 giu. (Adnkronos Salute) - 'Fotografata' da uno studio italiano una mutazione "sulla proteine Spike di Sars-Cov-2 che ci ha spiegato perché questo virus è diventato più contagioso, a partire da febbraio". A spiegarlo all'Adnkronos Salute è Massimo Ciccozzi, responsabile dell'Unità di statistica medica ed epidemiologia molecolare dell'Università Campus Bio-Medico di Roma, che ha pubblicato la ricerca sul 'Journal of Medical Virology', insieme a Roberto Cauda, docente di Malattie infettive all'Università Cattolica di Roma e ad Antonio Cassone, docente di Microbiologia dell'Università di Perugia.
Lo studio mostra "che la mutazione della proteina D614g, riscontrata in numerose sequenze del virus isolato dal tratto naso-faringe dei soggetti infetti fin da febbraio, è diventata strutturale". "Il ceppo di Wuhan non aveva questa mutazione, che è apparsa dopo che il virus è arrivato in Europa e Nordamerica. E ha reso il virus di Wuhan - aggiunge lo specialista - più capace di infettare l'uomo e circolare nel suo organismo. Ci aiuta anche a spiegare per quale motivo il virus fuori dalla Cina sia apparso più contagioso".
Ma c'è di più. "Questa stessa mutazione - dice Cauda all'Adnkronos Salute - è stata rilevata indipendentemente da altri tre gruppi di ricerca, uno americano del Los Alamos National Laboratory e uno spagnolo di Barcellona. Questo ci dice che Sars-Cov-2 è andato incontro a una mutazione che probabilmente ne ha aumentato la contagiosità, e poi questo virus mutato ha un po' soppiantato quello di Wuhan. Una conclusione - dice ancora Cauda, parlando da clinico - che è supportata dall'epidemiologia".
"Ma soprattutto - aggiunge Ciccozzi - dobbiamo pensare che questa contagiosità aumentata c'è ancora: ecco perché dobbiamo ancora usare le mascherine e rispettare il distanziamento. Per fortuna il virus circola meno, ma non è il momento di abbassare la guardia. Nel frattempo Sars-Cov-2 si sta adattando a noi sempre di più, come di solito fanno i virus. In questo caso ciò accade perché subisce le pressioni di misure come lockdown e mascherine, ma anche quella della selezione naturale.
Vaccinazione e Probabilità di Contagio
Da mesi infuria il dibattito sulla possibilità che chi è vaccinato con vaccini CoViD-19 possa contagiare chi gli vive accanto. In questi mesi le nostre capacità di ragionare su virus, linfociti, gravità della malattia, contagiosità, portatore sano si sono notevolmente affinate. Ci è andata bene, abbiamo vinto gli Europei, ma si può sempre migliorare. E ognuno di noi sa come fare. Dato che non nasciamo “saputi” oggi cerchiamo di capire se chi è vaccinato contagia come chi non è vaccinato e se c’è una soluzione alla portata di mano. Abbiamo ben chiaro che cosa significa malattia e, più o meno, sappiamo anche che cosa significa essere sani.
La carica virale è la quantità di virus che riesce ad entrare nel nostro organismo. A sua volta, questa dipende:
- da quanti virus immette nell’aria il malato (ad esempio, quanti virus stanno in una gocciolina prodotta dal malato quando parla),
- l’intensità del contatto con il malato (ad esempio, il numero di goccioline respirate).
Dunque, un soggetto affetto dalla CoViD-19 è contagioso e uno sano (tampone molecolare negativo) non lo è. Esiste però una tipologia di soggetto che è apparentemente sano ma ospita il virus. Se un soggetto che ospita il virus nelle proprie cavità nasali e oro-faringee parla, grida o starnutisce può contagiare chi gli sta vicino. Si. Numerosi studi epidemiologici ci dicono che il portatore sano (vaccinato o non vaccinato) trasmette una carica virale inferiore a quella trasmessa da un malato. Quindi, di solito, la carica virale trasmessa da un vaccinato è talmente bassa che la probabilità che chi gli sta vicino si ammali è bassa (molto bassa se il contagiato è vaccinato).
In conclusione, vaccinarsi serve anche a diminuire la probabilità di contagiare gli altri ma non azzera il rischio. È questo il motivo per cui anche chi è vaccinato deve indossare la mascherina in spazi chiusi.
Vaccini Intranasali
I vaccini oggi usati, tutti somministrati come iniezioni intramuscolari, inducono anticorpi circolanti nel sangue ma non anticorpi presenti nella mucosa che riveste il naso, denominati IgA. I test su modelli sperimentali sembrano promettenti e sono in corso studi clinici di fase 1 su individui sani, mai vaccinati con i vaccini attualmente a disposizione contro la CoViD-19.
"C'è molto interesse nell'uso di un vaccino intranasale in un contesto internazionale", ha detto in un'intervista Paul Spearman, direttore delle malattie infettive presso il Cincinnati Children's Hospital Medical Center. “La somministrazione è incredibilmente semplice. Lui e i suoi coautori hanno confrontato la somministrazione intranasale con quella intramuscolare del vaccino Oxford/AstraZeneca nei criceti. Il team di Munster ha studiato l’effetto del vaccino intranasale anche nelle scimmie (per la precisione in 4 scimmie del genere rhesus). Dopo l'esposizione al virus SARS-CoV-2, le 4 scimmie vaccinate avevano meno virus nel naso e nel tessuto polmonare rispetto alle 4 scimmie non vaccinate.
Il vaccino intranasale Oxford/AstraZeneca CoViD-19 utilizza un vettore costituito da adenovirus di scimpanzé, mentre il vaccino intranasale sperimentale in sviluppo dall’azienda CyanVac LLC utilizza come vettore il virus parainfluenzale 5 (PIV5), noto anche come virus della parainfluenza canina. Il vaccino in sviluppo da parte di Meissa Vaccines utilizza, invece, il virus respiratorio sinciziale vivo attenuato (RSV) che è stato progettato per esprimere la proteina spike del SARS-CoV-2 al posto delle sue proteine di superficie.
Non sempre. L'unico studio, terminato, di fase 1 di un vaccino intranasale per prevenire la CoViD-19 non è stato all'altezza delle aspettative generate dagli studi sugli animali. Alla fine di giugno, la società produttrice ha annunciato che, in uno studio che ha coinvolto circa 80 volontari sani di età compresa tra i 18 e I 55 anni, il suo vaccino non ha stimolato una risposta immunitaria adeguata. Insomma non sappiamo se avremo mai a disposizione un vaccino intranasale che protegga dalla CoViD-19. Un vaccino del genere potrebbe rappresentare un progresso sia se somministrato in alternativa che in aggiunta ai vaccini oggi a disposizione.
Proteina Spike "Resistente"
Alcuni ricercatori hanno stimato attraverso modelli matematici che un vaccino protegge l'80% delle persone immunizzate. «Dietro gli eventi avversi da vaccino c'è una spike diversa da quella virale, che non c'è in natura ma è più resistente. E rimane nel sangue anche dopo 10 mesi. Così il sistema immunitario continua a produrre anticorpi per un'immunizzazione non neutralizzante, ma che provoca gli eventi avversi». È il mistero della spike che sopravvive a sé stessa. Ma guarda caso, tutti coloro nel cui circolo ematico la spike permane per molto tempo, stanno male. Perché? È questa la domanda centrale che sta alla base della scoperta e del lavoro di Mauro Mantovani e della sua equipe.
Bioimmunologo, la principale attività di Mantovani è quella della ricerca, ma nel corso della pandemia è come se fosse stato “richiamato” alle armi per l’attività di consultazione scientifica in ambito clinico presso il centro IMBIO di Milano. È qui, che affiancando il professor Di Fede, Mantovani (insieme ad altri collaboratori) ha fatto questa scoperta. Appunto. Sì. 12 aminoacidi all’interno dei quali c’è una doppia prolina, che è un aminoacido con struttura e funzione (rispettivamente agli altri 19 aminoacidi) diverse (infatti è un “imminoacido”). Questa sequenza particolare NON esiste in Natura. Perché chi ha pensato al vaccino ha sostituito due aminoacidi (in una regione della proteina S “strategica”) con una doppia prolina. Non esiste in quella sequenza. E qui “casca l’asino”.
La proteina da vaccino è più resistente di quella naturale. È stata studiata apposta, per permettere al sistema immunitario di riconoscerla e agganciarla e quindi di conferire maggiore affinità. Bisognerebbe capire come è possibile che dopo nove e dieci mesi anche con un inoculo solo, vi sia ancora la spike nel circolo ematico. Le spiegazioni potrebbero essere tante. Cioè nel sangue. Tutte le persone che si sono approcciate a questa analisi non stanno bene e guarda caso non stanno bene dopo che hanno fatto la “immunizzazione suppletiva”. Esattamente. Le nostre cellule producono quello che l’rna messaggero gli dice di produrre. Esattamente. Perché la sua presenza è come se costringesse il nostro corpo a produrre anticorpi continuamente. Ma se la spike rimane si tratta di anticorpi non neutralizzanti o per lo meno che sono neutralizzanti solo nella prima fase.
Alcuni studi appena usciti indicano come a mano a mano che ci si allontana dalla vaccinazione vi sia una comparsa di sottoclassi di anticorpi che “impediscono” di fatto l’immunogenicità neutralizzante. Vediamo in questi soggetti anche “solo” la spike virale o tutte e due. La spike virale viene eliminata o comunque agglutinata con gli anticorpi abbastanza velocemente (chi più chi meno, dipende da soggetto a soggetto; ci sono sempre eccezioni). Normalmente si vedono soggetti con infiammazione al sistema nervoso centrale, all’endotelio, del miocardio e del pericardio e quindi un potenziale danno multiorgano, quello che nel linguaggio scientifico si chiama MOF (Multi Organ Failure). È questo - in definitiva - quello che vediamo nei tanti pazienti con effetti avversi da post-“immunizzazione suppletiva”. In pratica gli stessi effetti avversi da Long-Covid post-infezione li vediamo anche nel long-Covid post infezione, post-vaccino.
Anche quello delle trasfusioni è un tema su cui bisognerebbe interrogarsi. Sì, la pubblicazione è prevista per ottobre come case report.
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