La pandemia da COVID-19, causata dal virus SARS-CoV-2, ha avuto un impatto devastante a livello globale, con milioni di casi e decessi. Oltre alle complicanze respiratorie, il COVID-19 è associato a complicanze cardiovascolari, tra cui eventi tromboembolici venosi e arteriosi.
COVID-19 e Trombosi
Numerose sono le relazioni tra malattie cardiovascolari e COVID-19. La presenza di pregresse patologie cardiovascolari è associata a una maggiore frequenza di esiti avversi nel COVID-19, in particolare proporzionalmente alla gravità, estensione o sintomaticità delle lesioni coronariche.
Tra i pazienti ospedalizzati, e in generale nei casi più gravi, è comune il riscontro di un’ampia gamma di cardiopatie acute, come aritmie, miocarditi fulminanti, scompenso cardiaco acuto, shock cardiogeno o sindromi coronariche acute (SCA).
Su 533 pazienti ospedalizzati che avevano avuto un evento trombotico, questo era un infarto miocardico acuto in oltre la metà dei casi. Non sorprende che il COVID-19 possa aumentare il rischio di SCA, in quanto noti fattori di rischio di danno cardiaco sono la carenza di ossigeno, conseguente al distress respiratorio, e l’incremento nelle richieste di ossigeno, come avviene nella risposta alle infezioni; tali condizioni provocano un “mismatch” tra apporto e richieste di ossigeno.
L’infiammazione locale e le variazioni emodinamiche possono aumentare il rischio di rottura di una placca aterosclerotica. Uno STEMI potrebbe essere attribuibile anche alla formazione di microtrombi.
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A parte le SCA, sono state descritte, sia in reperti anatomo-patologici sia in casistiche cliniche, altre frequenti complicanze trombotiche a livello arterioso (ictus cerebrale, ischemia acuta degli arti, trombosi dell’aorta toracica ed addominale, ischemia mesenterica) e soprattutto venoso (trombosi venose profonde [TVP], trombosi dei seni venosi cerebrali [TSVC], embolia polmonare [EP]).
In una metanalisi di 102 studi su 64 503 pazienti con COVID-19, l’incidenza di tromboembolismo venoso è risultata del 14.7% (intervallo di confidenza [IC] 95% 12.1-17.6%) e quella di eventi trombotici arteriosi del 3.9% (IC 95% 2.0-3.0). Il tasso di tromboembolismo venoso varia, secondo altri studi, dal 25% al 69%.
Il tromboembolismo venoso è ulteriormente favorito dagli effetti emodinamici della ventilazione meccanica prolungata, dalla presenza di cateteri venosi centrali e dall’immobilizzazione. È stato quindi ipotizzato che l’infezione da SARS-CoV-2 induce la perdita del normale stato tromboprotettivo dell’endotelio, nonché una immunotrombosi, in cui neutrofili e monociti attivati interagiscono con le piastrine e la cascata coagulativa, portando alla formazione di trombi nei vasi grandi e piccoli.
L’attivazione della coagulazione durante la flogosi sistemica causata da differenti agenti infettivi è molto complessa e può avvenire attraverso diversi meccanismi, coinvolgenti i polifosfati derivati da piastrine attivate dai microrganismi, mastociti e fattore XII, il sistema del complemento e componenti delle trappole extracellulari di neutrofili (neutrophil extracellular traps, NET).
L’effetto procoagulante dell’ipossia dovrebbe essere anche considerato: bassi livelli di ossigeno attivano il fattore Egr-1 (early growth response-1) che porta alla trascrizione del fattore tissutale nei fagociti mononucleari e nelle cellule muscolari lisce, con conseguente deposito di fibrina nelle pareti vascolari.
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L’anomalia coagulativa più frequentemente riportata, specie nei pazienti più gravi, è l’elevazione del D-dimero, ma sono presenti anche, e con rilevanza prognostica, incrementi del fibrinogeno e dei suoi prodotti di degradazione, dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 e del fattore di von Willebrand, nonché bassi livelli di antitrombina III.
Nel COVID-19 anche la trombocitopenia è frequente ed è associata a prognosi peggiore. Una metanalisi ha mostrato che la maggior parte dei casi severi di COVID-19 si associa a un significativo decremento nella conta piastrinica, fino a circa 10 000. La patogenesi della piastrinopenia è probabilmente correlata all’iperattivazione delle piastrine da parte del complemento attraverso la generazione di microparticelle procoagulanti e l’inserzione di C5b-9 in quantità litica sulle piastrine in assenza di regolatori del complemento.
Le piastrine attivate esprimono anche un fattore tissutale funzionalmente attivo che può innescare la cascata della coagulazione. La conseguente trombosi porta a consumo delle piastrine. La cascata di incontrollata moltiplicazione delle citochine indotta dal complemento e dalle piastrine attivate può portare anche a una sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID). In una metanalisi di 14 studi l’incidenza di CID è stata del 3% (IC 95% 1-5%, p<0.001) e i pazienti colpiti mostravano una maggiore mortalità (odds ratio 2.46, IC 95% 0.94-3.99, p<0.001).
La fisiopatologia della CID associata al COVID-19 è molto differente da quella associata alla sepsi, includendo emorragie e macro- e microtrombosi. Inoltre, in contrasto alla CID indotta da sepsi, dove l’attività fibrinolitica è minima, nel COVID-19 la fibrinolisi è aumentata.
Vaccini anti-COVID-19
La storia naturale del COVID-19 può essere modificata solo con l’uso estensivo della vaccinazione. Sono stati pubblicati i risultati favorevoli di rigorosi trial randomizzati e controllati di fase 3 per i vaccini Pfizer-BioNTech, Moderna, AstraZeneca/Oxford e Johnson & Johnson/Janssen, nonché del vaccino russo Gam-COVID-Vac (Sputnik V, Gamaleya Research Institute) e del vaccino di Novavax, quest’ultimo in corso di “rolling review” da parte della European Medicines Agency (EMA) insieme al vaccino dell’Azienda tedesca Curevac.
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Allo stato attuale sono disponibili in Italia 4 vaccini. I vaccini Pfizer-BioNTech e Moderna sono a base di RNA messaggero (mRNA). L’AstraZeneca/Oxford utilizza un adenovirus dello scimpanzé modificato per contenere il gene per la produzione della glicoproteina spike (S). Il Johnson & Johnson utilizza in una singola somministrazione il vettore adenovirus umano sierotipo 26 modificato, che codifica per la sequenza completa della S stimolando sia anticorpi anti-S neutralizzanti che altri anticorpi anti-S funzionali, così come risposte immunitarie cellulari dirette. Lo Sputnik utilizza invece due differenti adenovirus (Ad26 e Ad5 CoV2-S) per le due dosi di vaccino. Novavax ha prodotto un vaccino a base proteica contenente minuscole particelle ottenute da una versione ricombinante della proteina S.
Ad oggi, 240 vaccini candidati sono stati registrati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, 63 nella fase di valutazione clinica, 177 in fase preclinica e 111 autorizzati all’uso in almeno un paese. Al 5 settembre, sono state somministrate nel mondo oltre 5 445 000 000 dosi.
Nelle fasi iniziali sono stati vaccinati gli operatori sanitari e sociosanitari sia pubblici che privati accreditati, gli ospiti e il personale dei presidi residenziali per anziani e le persone di età avanzata, che presentano con maggiore probabilità, più comorbilità (tra cui diverse forme severe di cardiopatia) ed uno stato di fragilità tali da renderli particolarmente vulnerabili.
Con l’aggiornamento delle raccomandazioni sulle popolazioni target per la campagna vaccinale, è stata prevista la massima priorità per la macro-categoria dell’elevata fragilità, in cui sono ricompresi:
- i soggetti estremamente vulnerabili, ovvero persone affette da specifiche condizioni che, per danno d’organo preesistente o compromissione della risposta immunitaria a SARS-CoV-2, presentano un rischio particolarmente elevato di sviluppare forme gravi o letali; per quanto riguarda le patologie cardiovascolari, in questo gruppo sono compresi i pazienti affetti da “scompenso cardiaco in classe NYHA avanzata III-IV” e i pazienti “post-shock cardiogeno”;
- i portatori di disabilità gravi ai sensi della legge 104/1992 art.3 comma 3, loro familiari conviventi e caregiver che forniscono assistenza continuativa.
È evidente la particolare importanza della vaccinazione anti-COVID-19 per i pazienti cardiopatici.
L’American College of Cardiology ha emesso uno statement di politica sanitaria che fornisce una guida alle priorità vaccinali dei pazienti affetti dalle diverse patologie cardiache, secondo cui un recente ricovero (<6 mesi) per evento cardiovascolare non programmato pone il paziente ad alto rischio in caso di COVID-19.
Anche la Società Italiana di Cardiologia ha proposto di considerare come a rischio alto i pazienti con malattia coronarica (tronco comune, 3 vasi, 2 vasi, con arteria interventricolare prossimale) non rivascolarizzata, pregresso infarto miocardico con disfunzione ventricolare sinistra, malattia coronarica rivascolarizzata con ischemia residua e/o disfunzione ventricolare e a rischio intermedio quelli con malattia coronarica rivascolarizzata con stenting di vasi prossimali.
Con l’attuale estensione della campagna vaccinale, queste criticità sono state superate, ma ai cardiologi è ancora richiesto un impegno particolare per la promozione dell’adesione vaccinale dei pazienti con patologie cardiovascolari.
Proteina Spike e Danni a Lungo Termine
Un team di scienziati ha rivelato come la proteina Spike del coronavirus Sars-CoV-2 si accumula e persiste nell'organismo per anni dopo l'infezione, in particolare nell'asse cranio-meningi-cervello. Si comporta come un ospite sgradito e molesto, che potrebbe essere responsabile del Long Covid e delle sequele neurologiche che tormentano in particolare alcuni pazienti anche dopo che hanno archiviato l'infezione.
La proteina Spike è stata trovata sia nei modelli murini che nei tessuti umani post mortem molto tempo dopo il Covid. Ed è risultata associata a cambiamenti vascolari e infiammatori nel cervello insieme a danni neuronali.
Un'altra osservazione del team di ricerca è stata che nei topi vaccinati con il vaccino Pfizer-BioNTech è risultato "significativamente ridotto, ma non completamente eliminato, l'accumulo di proteina Spike.
In sintesi, la proteina spike innesca risposte infiammatorie, compromette la funzione endoteliale e favorisce la formazione di coaguli proinfiammatori.
Gli studi attuali non hanno mai dimostrato presenza di SARS-COV-2 nel liquido seminale dei soggetti affetti o dei soggetti guariti da infezione da Covid-19. Le cellule spermatiche sembrano quindi rappresentare un ambiente sfavorevole alla penetrazione e alla replicazione del virus. Questo sembra escludere la possibile trasmissione per via sessuale.
Per quanto riguarda inoltre gli effetti della vaccinazione Covid sulla spermatogenesi, i dati disponibili non sembrano evidenziare alcun potenziale effetto negativo della vaccinazione sulla qualità del liquido seminale dei maschi vaccinati.
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