La proteina tau contribuisce al normale funzionamento dei neuroni del cervello. Quando non funziona in modo corretto, genera depositi proteici che portano alla morte delle cellule nervose, un evento chiave nell'insorgenza del morbo di Alzheimer.
Diversi studi si concentrano sull'individuazione precoce di questa malattia, e molti di questi considerano il sangue un "alleato" speciale per i ricercatori.
La Scoperta della BD-Tau
Di recente, uno studio incrociato tra le università di Brescia, Pittsburgh e Göteborg ha sviluppato una tecnica per rilevare la cosiddetta BD-Tau, la "Tau derivata dal cervello". Si tratta di un anticorpo speciale che si lega alla proteina stessa, rendendola facilmente individuabile nel sangue.
I ricercatori hanno applicato questo anticorpo per realizzare un test ultrasensibile basato sul sangue per la tau di derivazione cerebrale e lo hanno convalidato in cinque coorti indipendenti di pazienti. Il test è stato effettuato su oltre 600 campioni di pazienti in cui la diagnosi era stata confermata dopo il decesso o in cui la malattia era allo stadio iniziale.
Nei campioni accoppiati la tau cerebrale derivata dal sangue ha mostrato prestazioni diagnostiche equivalenti a quelle della tau totale e della tau cerebrale derivata dal liquor (noto anche come “liquido cerebrospinale”, ossia il fluido che si trova nel sistema nervoso centrale) per separare i partecipanti alla malattia di Alzheimer positivi al biomarcatore dai controlli negativi al biomarcatore.
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Questi risultati sono poi stati ulteriormente verificati in due coorti di cliniche della memoria, dove la tau sierica derivata dal cervello ha differenziato la malattia di Alzheimer da una serie di altri disturbi neurodegenerativi, tra cui la degenerazione lobare frontotemporale e i disturbi parkinsoniani atipici.
In particolare, la tau plasmatica di derivazione cerebrale è risultata correlata al neurofilamento luminoso solo nella malattia di Alzheimer, ma non nelle altre malattie neurodegenerative.
La tau derivata dal cervello è un nuovo biomarcatore ematico che supera la tau totale plasmatica e, a differenza dei neurofilamenti leggeri, mostra specificità per la neurodegenerazione di tipo Alzheimer.
Il Ruolo del Sangue nella Ricerca sull'Alzheimer
Il ruolo strategico del sangue nelle terapie trasfusionali è ben noto, così come il suo supporto agli studi scientifici su determinate malattie, tra cui il morbo di Alzheimer.
Parliamo di una patologia che è stata definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e da Alzheimer Disease International una priorità mondiale di salute pubblica e che, come confermano i dati attuali, interessa oltre 55 milioni di persone nel mondo.
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Secondo il Global Action Plan dell’OMS, nel 2015 ha colpito 47 milioni di persone che, al 2030 prima e al 2050 poi, diventeranno rispettivamente 75 e 132 milioni. Sempre secondo l’OMS, la malattia di Alzheimer e le altre demenze rappresentano la 7a causa di morte nel mondo.
Il maggior fattore di rischio associato all’insorgenza delle demenze è l’età e, in una società che invecchia, l’impatto del fenomeno è di dimensioni allarmanti. Si prevede che queste patologie diventeranno, in tempi brevi, uno dei problemi più rilevanti in termini di sanità pubblica.
Proprio per agevolare la ricerca su questa forma così diffusa e, in particolare, per rendere le diagnosi sempre più precoci, entra in gioco il sangue.
Si tratta di un esame basato sulla rilevazione della proteina tau 217: si tratta di un biomarcatore specifico proprio dell’Alzheimer che, pur essendo considerato molto utile, ha una disponibilità di test assai limitata.
Sono stati 786 i pazienti coinvolti nello studio condotto all’università di Göteborg in Svezia, di cui 504 donne e 282 uomini. Lo studio ha mostrato un’accuratezza del test sulla proteina tau 217 pari a quella dei biomarcatori presenti nel liquido cerebrospinale nell’individuare le condizioni anomale di amiloide β (Aβ) e tau.
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A questo va aggiunto che i ricercatori svedesi sono stati in grado di classificare il rischio di sviluppare la malattia in base ai livelli di proteina tau presente nel sangue: più il valore era alto, più la patologia era probabile o addirittura in stato avanzato.
Da tempo l'abbondanza di una forma patologica della proteina tau nel cervello è considerata una delle due tracce più riconoscibili della presenza di malattia di Alzheimer.
La Proteina Tau nei Neonati
Immaginate la sorpresa di un gruppo di scienziati dell'Università di Gothenburg, in Svezia, quando ha rilevato livelli incredibilmente alti di questa stessa proteina nel gruppo concettualmente più lontano dagli anziani con demenza: i neonati.
Ci sono tuttavia casi in cui questa proteina non funziona correttamente a causa di una reazione chimica che avviene in modo eccessivo (iperfosforilazione). In questi casi si parla di tau-iperfosforilata o p-tau. La p-tau si aggrega molto facilmente e forma grovigli, detti grovigli neurofibrillari, all'interno dei neuroni, determinando la morte delle cellule nervose.
Gli autori del nuovo studio hanno misurato i livelli di p-tau nel plasma (la parte liquida del sangue) di 462 persone, tra cui neonati a termine e prematuri, soggetti sani e pazienti con Alzheimer. Hanno trovato che i livelli di p-tau nei neonati erano assai più alti rispetto a quelli presenti nei volontari degli altri gruppi di età e persino più alti - anche di 20 volte! - di quelli rilevati nei pazienti con Alzheimer.
Quando gli scienziati hanno analizzato le concentrazioni di p-tau nei neonati prematuri, costretti a lunghe permanenze in ospedale, si sono accorti che erano rimaste molto elevate fino a 18 settimane dalla nascita per poi diminuire nei mesi successivi, riportandosi ai livelli osservati nei giovani adulti.
«La proteina P-tau è sempre stata considerata un biomarcatore caratteristico del morbo di Alzheimer. Un'ipotesi è che i livelli insolitamente alti della proteina permettano al cervello dei neonati di generare nuove connessioni sinaptiche e siano quindi cruciali per il neurosviluppo. Se così fosse, anche in altre fasi successive di sviluppo del cervello dovrebbe avvenire un nuovo aumento dei livelli della proteina.
L'Importanza della Diagnosi Precoce
La malattia di Alzheimer è la malattia neurodegenerativa più frequente ed è la prima causa di demenza. La sua incidenza aumenta con l’aumentare dell’età. Clinicamente si esprime con un decadimento cognitivo che colpisce più precocemente e più gravemente la memoria e con il tempo determina perdita di autonomia della persona.
Dal punto di vista neuropatologico la malattia di Alzheimer è caratterizzata dall’accumulo di due proteine nella corteccia cerebrale: la proteina amiloide beta, o A-beta, nello spazio tra i neuroni, e la proteina tau all’interno dei neuroni stessi.
Tali alterazioni neuropatologiche si riflettono in modificazioni dei livelli di queste due proteine che possono essere misurate nei liquidi biologici. Il liquido biologico di elezione a questo proposito è il liquor o liquido cerebrospinale, data la sua prossimità ai tessuti cerebrali malati.
La misurazione dei livelli delle proteine A-beta e tau nel liquor rappresenta da ormai due decenni un importante supporto alla diagnosi della malattia di Alzheimer. Tuttavia tale misurazione presuppone il prelievo del liquor che avviene mediante puntura lombare, una procedura sicura e ben tollerata ma invasiva.
Negli ultimi anni, grazie ai progressi delle tecnologie di misurazione delle molecole nei liquidi biologici, è diventato possibile misurare le stesse proteine anche nel sangue periferico, dove esse sono presenti in quantità di gran lunga inferiori rispetto al liquor, dal quale provengono.
Idealmente la misurazione di queste proteine nel sangue anziché sul liquor potrebbe fornire, con una procedura più semplice e meno invasiva, cioè il prelievo di sangue, informazioni simili rispetto a quelle fornite dalla loro misurazione sul liquor. Questo vale soprattutto per la proteina tau e in particolare per una sua forma particolare chiamata tau fosforilata.
L’argomento è oggetto di una revisione della letteratura appena pubblicata dal Dott. Federico Verde, Responsabile del Centro Disturbi Cognitivi e Demenze di Auxologico San Luca, nella rivista Journal of Neural Transmission.
Nell’articolo vengono ripercorse e discusse le ricerche scientifiche che hanno portato a queste innovazioni in campo diagnostico, spiega il Dott. Federico Verde, dalle prime evidenze fino ai risultati più recenti (inizio del 2022). È importante sottolineare che la misurazione di queste proteine nel sangue è ancora una procedura valida solo in ambito di ricerca e senza un'applicazione in ambito clinico diagnostico validata e routinaria.
Attualmente, quindi, il supporto biochimico clinico della diagnosi della malattia di Alzheimer deve avvalersi ancora esclusivamente dell’analisi del liquor ottenuto mediante puntura lombare. Tuttavia è possibile ipotizzare per un futuro non lontano (2027) la progressiva introduzione delle nuove procedure di dosaggio ematico in ambito clinico: per esempio queste misurazioni su sangue potrebbero essere effettuate come primo esame diagnostico in pazienti con iniziali disturbi cognitivi così da identificare un sottogruppo di pazienti, aventi valori patologici, da indirizzare ad ulteriori approfondimenti mediante dosaggi su liquor.
Un’altra possibile rilevante applicazione futura di queste metodiche riguarda gli studi farmacologici sperimentali: questi dosaggi potrebbero essere utilizzati per determinare i pazienti da includere negli studi stessi e soprattutto per misurare i possibili effetti dei farmaci sulla malattia.
Test Ematico Combinato per l'Alzheimer
Un esame del sangue combinato ha dimostrato di vantare un tasso di accuratezza del 90% nel determinare se una perdita di memoria sia dovuta alla malattia di Alzheimer, secondo un nuovo studio condotto presso l'Università di Lund in Svezia e pubblicato su ‘JAMA Neurology’.
Attualmente i neurologi e altri specialisti della memoria diagnosticano correttamente l'Alzheimer nel 73% dei loro casi testati, e i medici di base hanno ancora meno successo, con un tasso di accuratezza di solo il 61%.
Una parte dell'esame del sangue consiste nella misurazione del plasma fosforilato tau 217, o p-tau217, uno dei numerosi biomarcatori del sangue che gli scienziati stanno valutando per l'uso nella diagnosi di lieve deterioramento cognitivo e morbo di Alzheimer in fase iniziale.
Il test misura la proteina tau 217, che è un eccellente indicatore della patologia amiloide, ha affermato il coautore dello studio, Sebastian Palmqvist, professore associato e neurologo consulente senior presso l'Università di Lund in Svezia.
“Gli aumenti delle concentrazioni di p tau-217 nel sangue sono piuttosto consistenti nell'Alzheimer. Nella fase di demenza della malattia, i livelli sono più di 8 volte più alti rispetto agli anziani senza Alzheimer”, spiega alla CNN.
Una ricerca pubblicata a gennaio ha scoperto che un test p-tau217 simile ha un'accuratezza fino al 96% nell'identificare livelli elevati di beta-amiloide e fino al 97% nell'identificare la tau. La presenza di grovigli di beta-amiloide e tau nel cervello sono segni distintivi della malattia di Alzheimer.
Nel nuovo studio, il test p-tau217 è stato combinato con un altro biomarcatore del sangue per l'Alzheimer chiamato rapporto amiloide 42/40, che misura due tipi di proteine amiloidi, un altro biomarcatore della malattia di Alzheimer. La combinazione dei test amiloide e tau, chiamata punteggio di probabilità amiloide, è stata la più predittiva.
“Ci piacerebbe arrivare a un esame del sangue che possa essere utilizzato in uno studio di un medico di base, che funzioni come un esame del colesterolo, ma per l'Alzheimer, ha affermato Maria Carrillo, responsabile scientifico dell'Alzheimer's Association.
Lo studio ha seguito 1.213 persone con un'età media di 74 anni che si sottoponevano a valutazioni cognitive sia in cliniche di assistenza primaria che specialistiche in Svezia. Il sangue di ogni persona è stato analizzato utilizzando p-tau217 e i risultati sono stati combinati con misurazioni del sangue di beta-amiloide 40/42 per sviluppare un punteggio finale.
“L'esame del sangue p-tau217 si sta rivelando il più specifico per l'Alzheimer e quello con la maggiore validità. Sembra essere il favorito”, ha affermato Carrillo, che supervisiona le iniziative di ricerca dell'associazione, fra cui il nuovo studio.
Una volta completamente verificati, gli esami del sangue altamente accurati potrebbero “cambiare le carte in tavola nella velocità con cui possiamo condurre sperimentazioni sull'Alzheimer e arrivare al prossimo nuovo farmaco”, ha affermato.
L'accuratezza del 90% dell'esame del sangue combinato dello studio è stata confermata tramite una puntura lombare, che insieme alla scansione PET è attualmente l'unico metodo scientifico gold standard oltre all'autopsia per la diagnosi dell'Alzheimer. Entrambi i test sono costosi, invasivi e non facilmente disponibili negli Stati Uniti, affermano gli esperti.
I risultati degli esami del sangue sono stati quindi misurati rispetto alle diagnosi dei pazienti fornite dai medici di base e dagli specialisti svedesi.
Il tasso di accuratezza relativamente basso, 61% e 73%, evidenzia quanto sia difficile per i medici identificare correttamente la patologia dell'Alzheimer con gli strumenti attuali: una breve intervista con il paziente, un breve test cognitivo e una tomografia computerizzata, o TC, del cervello.
“In genere, sia i tradizionali test cartacei che le valutazioni cognitive digitali non sono molto accurati nell'identificare specificamente la malattia di Alzheimer”, afferma il coautore dello studio, Oskar Hansson, professore e consulente senior di neurologia presso l'Università di Lund.
La Proteina GFAP come Marcatore Precoce
Con la ricerca che avanza, sempre più di frequente si riescono a individuare nel sangue «orme», i biomarcatori, lasciate dalle malattie finora «imprendibili»: come, per esempio, il Parkinson e l’Alzheimer. Seguendo queste tracce, è possibile arrivare il prima possibile a una loro individuazione precoce. Quando, probabilmente, gli interventi terapeutici risulterebbero più efficaci.
Va in questa direzione la scoperta effettuata da un gruppo di scienziati dell’Edith Cowan University di Perth (Australia), mirata alla formulazione della diagnosi di malattia di Alzheimer attraverso un esame del sangue.
Gli scienziati ricordano che la proteina Gfap si trova normalmente nel cervello, ma viene rilasciata nel sangue quando quest’ultimo viene danneggiato dai primi segni dell’Alzheimer. Malattia che colpisce 35 milioni di persone nel mondo e che oggi viene identificata con esami del fluido spinale o con la scansione cerebrale.
Il responsabile del gruppo di ricercatori, Ralph Martins (direttore del Centro di eccellenza per la ricerca e la cura della malattia di Alzheimer della Perth University), commenta: «I biomarcatori nel sangue potrebbero diventare delle alternative concrete ai più costosi e invasivi metodi oggi in uso per fare una diagnosi precoce della malattia. Scoprire l'Alzheimer per tempo potrebbe permettere interventi medici più efficaci e indicazioni di stili di vita che possano allontanare lo sviluppo dell’Alzheimer».