In breve, i vaccini classici servono a prevenire le infezioni. Agiscono permettendo al sistema immunitario di riconoscere in sicurezza specifici virus, batteri o protozoi che vengono in contatto con l’organismo, per evitare che provochino una malattia.
Vaccini preventivi contro il cancro
I vaccini che prevengono alcuni tipi di cancro sono normali vaccini diretti contro agenti infettivi che possono causare tumori. È il caso del vaccino contro il virus dell’epatite B, responsabile di molti casi di cancro del fegato, e di quello contro i ceppi di papilloma virus umano (HPV), all’origine di diversi tipi di tumore, tra cui prima di tutto quello della cervice uterina.
Alcuni vaccini che prevengono l’infezione da parte di alcuni tipi di virus, come quello dell’epatite B (HBV) o del papilloma umano (HPV), evitano anche rispettivamente il cancro del fegato e della cervice uterina indotta da tali virus. I vaccini anticancro preventivi sono, quindi, vaccini contro malattie infettive, che hanno l’ulteriore effetto secondario positivo di ridurre fortemente il rischio di ammalarsi di determinati tipi di tumori, favoriti o direttamente provocati dal contagio con alcuni virus.
Tali vaccini non hanno, quindi, un effetto diretto, per esempio, sul tumore del collo dell’utero (nel caso del vaccino anti-HPV) o del fegato (nel caso del vaccino contro l’epatite B). Prevengono semplicemente le infezioni che inducono infiammazioni croniche o mutazioni dirette, che sono a loro volta la causa dei tumori. Per questo hanno di fatto anche un’azione preventiva di tipo oncologico.
Gli esperti dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) sono convinti che, grazie all’efficacia del vaccino anti-HPV e ad altri strumenti di prevenzione e di screening, il tumore della cervice potrebbe essere eliminato a livello globale entro la fine del XXI secolo. E a questo proposito hanno lanciato un’iniziativa globale che, per la prima volta nella storia, punta a eliminare definitivamente un tumore.
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Vaccini terapeutici contro il cancro
I vaccini terapeutici contro il cancro sono strumenti di cura e non di prevenzione, progettati in base alle caratteristiche specifiche del tumore. Con il termine vaccino anticancro in genere ci si riferisce ai vaccini terapeutici. Sono detti terapeutici perché sono a tutti gli effetti terapie. Sono quindi indirizzati a pazienti che hanno già un tumore, e lo scopo è curare la malattia, non prevenirla. Si usa un po’ impropriamente il termine vaccino perché anche in questo caso si stimola il sistema immunitario a riconoscere ed eliminare qualcosa che è dannoso per l’organismo.
Il sistema immunitario è una rete di cellule, tessuti, organi e sostanze in grado di combattere le infezioni da parte di agenti esterni. Inoltre, protegge l’organismo dalla minaccia costituita da cellule danneggiate o anomale che, se non sono eliminate, possono proliferare e dare origine a un cancro.
I globuli bianchi, o leucociti, pattugliano il nostro corpo alla ricerca di agenti infettivi o di cellule anomale per distruggerli. Il riconoscimento dei pericoli dipende dalla presenza di specifici antigeni, che funzionano come bandierine di riconoscimento: se appartengono all’organismo, il sistema immunitario evita di attaccare; se sono estranei, i sistemi di difesa eliminano l’aggressore.
Le cellule tumorali possiedono antigeni particolari: in certi casi si tratta di lievi varianti proteiche, in altri casi si tratta di molecole che dovrebbero essere presenti solo nell’età embrionale ma non negli adulti; in altri ancora, si creano antigeni completamente nuovi (neoantigeni).
I vaccini anticancro terapeutici facilitano il riconoscimento degli antigeni delle cellule maligne così da attivare le cellule T citotossiche e indurre la produzione di anticorpi.
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Presente e futuro dei vaccini anticancro
Il primo vaccino anticancro per il tumore della prostata, il sipuleucel-T, è stato approvato nel 2010 dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e nel 2013 dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA). È un vaccino prodotto per ogni singolo paziente a partire da cellule specializzate nel “catturare” gli antigeni e nel “mostrarli” alle cellule dendritiche, un tipo di linfociti. Isolate dal sangue dei malati, vengono messe in contatto con un antigene (la fosfatasi acida prostatica, presente nella maggior parte delle cellule di cancro della prostata) e attivate. Le cellule dendritiche così preparate vengono reinfuse nel sangue del paziente, dove incontrano i linfociti che si attivano a loro volta e distruggono le cellule del tumore della prostata. Il vantaggio offerto in termini di sopravvivenza è piuttosto limitato, mentre i costi sono molto elevati, tanto che l’azienda produttrice, nel 2015, ha chiesto all’EMA il ritiro dell’autorizzazione per ragioni commerciali.
Molti altri vaccini terapeutici anticancro sono in fase di studio, e tra questi diversi riguardano il tumore della mammella, come descritto nel dettaglio in un articolo pubblicato sulla rivista International Journal of Molecular Science.
L’Istituto nazionale dei tumori Fondazione Pascale di Napoli sta sperimentando la vaccinazione anticancro nel tumore del fegato. Il vaccino HepaVac-101 è costituito da 16 antigeni selezionati da tumori del fegato provenienti da centinaia di malati. Per ora un’ottantina di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) in uno stadio iniziale o intermedio hanno ricevuto il vaccino assieme a una sostanza (adiuvante) che potenzia l’attivazione dei linfociti T. I primi risultati indicano che il vaccino è ben tollerato ed è in grado di indurre risposte antitumorali.
Il ruolo dell'AT-101
I polifenoli costituiscono un gruppo di sostanze naturali, metaboliti secondari delle piante, presenti in alimenti e bevande di origine vegetale. Questi composti rappresentano gli antiossidanti più abbondanti della dieta umana e possiedono, inoltre, importanti proprietà antitumorali. L'AT-101, l'enantiomero negativo del Gossypol, piccolo polifenolo con attività BH3-mimetica presente nei semi della pianta di cotone (Genere Gossipium), ha proprietà antiossidanti, antivirali, antibiotiche, antiparassitarie, antitumorali e antinfiammatorie.
Negli ultimi anni è cresciuta l'attenzione del mondo scientifico verso l'utilizzo dei polifenoli come agenti antitumorali sia chemiopreventivi che terapeutici. L'interesse per il Gossypol (GOS), aldeide polifenolica estratta dai semi della pianta del cotone, nasce da una serie di studi che hanno evidenziato la possibilità di utilizzare tale composto come agente contraccettivo maschile. Recentemente è stato dimostrato che il GOS possiede una grande varietà di proprietà biologiche tra le quali attività antibatterica, antiossidante, antinfiammatoria, antivirale ed attività antitumorale.
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In particolare, l'attività antitumorale del GOS è dovuta alla capacità di agire su numerosi bersagli molecolari all'interno della cellula, interferendo con vie di trasduzione del segnale coinvolte in processi quali proliferazione, differenziazione, infiammazione, apoptosi, autofagia, angiogenesi e metastasi deregolati nelle cellule tumorali. E' stato dimostrato che il GOS è in grado di indurre apoptosi nelle cellule tumorali ed essendo un BH3-mimetico è in grado di indurre autofagia. I due processi sono correlati tra loro e se indotti contemporaneamente potrebbero potenziare la morte cellulare.
Recentemente il nostro gruppo ha dimostrato che il trattamento di tumori del distretto cervico-facciale con GOS racemico è stato in grado di: (a) ridurre l'espressione della proteina ErbB2; (b) inibire la fosforilazione di ERK1 / 2 e AKT; (c) stimolare la fosforilazione della proteina p38 e JNK1 / 2. (±) - La somministrazione di GOS era sicura nei topi BALB / c e riduceva la crescita delle cellule di trapianto trapiantate in vivo e la sopravvivenza mediana dei topi prolungata (Benvenuto M et al. Int J Food Sci Nutr. 2017 May;68(3):298-312).
Recenti studi hanno dimostrato che l'enantiomero negativo del GOS (AT-101) ha maggiori effetti antitumorali del GOS racemico (Varol U et al. Exp Oncol. 2009 Dec;31(4):220-5). Alcuni trials clinici utilizzano l'AT-101, vista la relativa bassa tossicità e la sua capacità di interferire con la proliferazione di molte linee tumorali, in combinazione con chemioterapia o con farmaci biologici in differenti tumori tra cui tumori della testa e del collo, della prostata, del polmone non a piccole cellule (Swiecicki PL et al, Invest New Drugs. 2016 Aug;34(4):481-9; Stein MN et al Clin Genitourin Cancer. 2016 Feb;14(1):22-7; Schelman WR et al. Invest New Drugs.
AT-101 e mesotelioma maligno (MM)
Il mesotelioma maligno (MM) è prevalentemente un tumore professionale che insorge in soggetti esposti ad amianto anche se sono descritte rare forme sporadiche, la cui prognosi rimane negativa nonostante gli interventi terapeutici multidisciplinari. Il mesotelioma maligno (MM) è un tumore maligno a cattiva prognosi, derivante dalle cellule mesoteliali che si sviluppa nello spazio pleurico o peritoneale. Le strategie terapeutiche per il MM comprendono chirurgia e chemioterapia. La somministrazione intra-cavitaria di farmaci nello spazio peritoneale o pleurico potrebbe migliorare il trattamento del MM diminuendo gli effetti collaterali della terapia e aumentando la biodisponibilità dei farmaci. Sono allo studio nuovi approcci basati sul targeting di vie di segnalazione anomale nelle cellule MM.
Lo studio dell'azione dell'AT-101 sul MM potrebbe chiarire i meccanismi coinvolti nell'inibizione della crescita neoplastica e gli esperimenti in vivo, con la somministarzione intra-cavitaria della molecola, aiuterebbero a delineare eventuali protocolli terapeutici da poter utilizzare in questi tumori facilmente aggredibili dall'esterno e ad evidenziare eventuali effetti collaterali. Infatti la somministrazione intra-cavitaria se ben tollerata diventerebbe estremamente conveniente per i tumori ad insorgenza pleurica e peritoneale in quanto l'agente terapeutico arriverebbe direttamente in contatto con le cellule tumorali, diminuendo gli effetti collaterali e aumentando la biodisponibilità dell'AT-101.
Il progetto si propone di determinare l'effetto di AT-101 sulla crescita cellulare, sulla regolazione del ciclo cellulare e sull'attivazione della morte cellulare nel MM in vitro e in vivo. Verranno utilizzate tre linee cellulari di MM umano (H-Meso-1, MM-B1, MM-F1), e il modello sperimentale murino C57BL/6-#40a. Il progetto sarà articolato in tre fasi: a) Studio in vitro degli effetti di AT-101 sulla proliferazione, sulla morte cellulare e sull'autofagia; b) Studio in vitro degli effetti di AT-101 sulle vie di segnalazione attivate nel MM; c) Studio in vivo degli effetti della somministrazione intraperitoneale di AT-101 sulla crescita tumorale. Saranno inoltre analizzati in vitro gli effetti di AT-101 su vie di trasduzione del segnale coinvolte nella proliferazione e morte cellulare.
Quindi questo studio potrebbe evidenziare il potenziale utilizzo dell'AT-101 come agente adiuvante per le terapie antitumorali convenzionali (chemioterapia, radioterapia e chirurgia) nel trattamento di tali tumori. (Fantini M et al. Int J Mol Sci. 2015 Apr 24;16(5):9236-82; Zhang, L. et al. European Journal of Medicinal Chemistry 2009 44:3961-3972; Jiang, J. et al. Clin Exp Metastasis 2012 29, 165:178; Gao, P. et al. Journal of biological chemistry 2010 285:25570-25581).