Il metabolismo è l'insieme delle trasformazioni che avvengono nel corpo umano su composti assunti con l'alimentazione o prodotti nelle nostre cellule. Attraverso complesse reazioni biochimiche, il metabolismo li rende utilizzabili e ne impedisce l'accumulo.
Il Ruolo dei Geni e degli Enzimi nel Metabolismo
L'informazione per produrre un enzima è contenuta nei geni, presenti nei cromosomi. Ogni gene è responsabile dell'invio di un messaggio che dice alle cellule come realizzare un determinato prodotto. Nella maggior parte delle malattie metaboliche ereditarie, l'organismo non è in grado di produrre un enzima o lo produce in forma non funzionante. L'enzima mancante è come un lavoratore assenteista nella catena di montaggio.
Nei genitori (portatori sani), la copia funzionante del gene compensa la copia difettosa.
Disordini Metabolici Ereditari
I disordini metabolici ereditari sono presenti alla nascita e alcuni possono essere identificati tramite lo screening neonatale metabolico esteso, anche prima della comparsa della sintomatologia. Nel 2016, con l’approvazione della legge 167/2016, lo screening è stato ampliato a 47 malattie metaboliche ereditarie.
Metabolismo Cellulare: Reazioni e Enzimi
Il metabolismo cellulare è la serie di reazioni biochimiche che avvengono nelle cellule; alcune di queste reazioni permettono di ottenere le molecole e l’energia di cui le cellule hanno bisogno. Ogni reazione può essere accelerata da un enzima.
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Per metabolismo cellulare si intende l’insieme delle reazioni biochimiche che avvengono all’interno delle cellule. Le reazioni possono essere facilitate dagli enzimi, particolari proteine che funzionano da catalizzatori, rendendo possibile se non accelerando la reazione in cui sono coinvolti.
Gli enzimi legano in maniera altamente specifica uno o più substrati, le molecole coinvolte nella reazione, facilitando così la loro trasformazione nei prodotti della reazione stessa, che sono poi rilasciati dall’enzima.
Vie Metaboliche
Spesso, perché all’interno delle cellule avvengano le trasformazioni molecolari desiderate da un prodotto iniziale a uno finale, occorrono più fasi, ciascuna delle quali può essere catalizzata da un diverso enzima. In ciascuna di queste fasi, un substrato viene convertito in un prodotto, che a sua volta diventa il substrato per la reazione successiva.
Via metabolica, o in inglese pathway metabolico, è l’espressione utilizzata per indicare un insieme di queste reazioni in sequenza. Le cellule sono in grado di controllare le vie metaboliche a seconda dei propri bisogni e ci riescono anche grazie alla regolazione dell’attività degli enzimi stessi.
Catabolismo e Anabolismo
Sono dette cataboliche quelle vie che permettono la degradazione di molecole complesse. In queste reazioni, le molecole sono trasformate nei loro costituenti (per esempio, dalle proteine si ottengono gli amminoacidi), mentre l’energia viene rilasciata come calore oppure immagazzinata sotto forma di particolari molecole.
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La sintesi di nuove molecole, le macromolecole, avviene attraverso vie definite anaboliche, che possono partire proprio dai prodotti del catabolismo e che per procedere hanno bisogno di energia. Per far sì che le cellule controllino i propri livelli di metaboliti fondamentali e abbiano a disposizione una quantità sufficiente di energia, le vie cataboliche e anaboliche devono essere in equilibrio.
Produzione di Energia nelle Cellule
L’energia è contenuta nei legami chimici delle molecole dei nutrienti e, attraverso diversi processi, viene trasformata in una forma che le cellule possono utilizzare. Rilasciata dalla rottura di tali legami, l’energia viene immagazzinata sotto forma di molecole ad alta energia, come l’ATP (adenosina trifosfato), il trasportatore di energia più abbondante nelle cellule.
La respirazione cellulare è un processo mediante il quale le cellule ricavano l’energia dai nutrienti. La degradazione di carboidrati, grassi e proteine converge in una via centrale del metabolismo, il cosiddetto ciclo dell’acido citrico (detto anche ciclo degli acidi tricarbossilici o ciclo di Krebs dal nome del suo scopritore, Hans Krebs). Il ciclo dell’acido citrico avviene all’interno dei mitocondri, le centrali energetiche della cellula.
A questo ciclo, da cui si formano anidride carbonica e altre importanti molecole, segue la fosforilazione ossidativa, la fase di massima resa in termini di formazione di molecole di ATP, che vede il coinvolgimento della catena di trasporto degli elettroni ed è resa possibile da diverse proteine situate nella membrana interna dei mitocondri. Nell’insieme questo processo consuma ossigeno e produce anche acqua.
Nei diversi passaggi che portano dalla demolizione dei nutrienti al ciclo di Krebs, ha un ruolo importante una particolare molecola, chiamata acetilcoenzima A. La sua formazione a partire dal glucosio inizia nel citoplasma della cellula con la glicolisi, una via metabolica che non necessita di ossigeno e in cui da una molecola di glucosio si formano due molecole di piruvato, con un guadagno netto di due molecole di ATP, un numero decisamente inferiore rispetto alla fosforilazione ossidativa, e altre molecole.
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Il piruvato è poi trasportato nei mitocondri e convertito nell’acetilcoenzima A, che entra così nel ciclo di Krebs.
Controllo dell'Energia e Glicolisi
La trasformazione dell’energia chimica in una forma utile alle cellule viene regolata tramite diverse modalità. Per esempio, le cellule possono rispondere a certi segnali o non possedere alcuni organuli (come i globuli rossi, che non hanno mitocondri). Centrale è la disponibilità di ossigeno.
In condizioni di assenza o di bassi livelli di ossigeno, il piruvato prodotto dalla glicolisi potrà avere un diverso destino: invece di entrare nei mitocondri, resterà nel citoplasma dove, grazie al coinvolgimento di un particolare enzima, si produrrà il lattato (o acido lattico). Si noti che, quando le cellule muscolari fanno affidamento sulla glicolisi per la produzione di energia a causa della bassa disponibilità di ossigeno, è proprio l’accumulo di questo prodotto che provoca la caratteristica sensazione di dolore.
L'Importanza di Neurospora Crassa negli Studi Genetici
I genetisti americani George W. Beadle ed Edward L. Tatum ipotizzarono che l’espressione di un gene sotto forma di fenotipo potesse avvenire tramite un enzima, questa idea li portò a vincere il premio Nobel per la medicina nel 1958. Beadle e Tatum fecero crescere Neurospora su un terreno di coltura minimo dal punto di vista nutrizionale, cioè contenente soltanto saccarosio, sali minerali e una vitamina.
Beadle e Tatum sottoposero un ceppo selvatico di Neurospora a un trattamento con raggi X, che agiscono da agenti mutageni (ovvero provocano mutazioni). Quando esaminarono le muffe trattate, trovarono che alcuni ceppi mutanti non erano più in grado di svilupparsi sul terreno minimo, ma potevano farlo se si aggiungeva una sostanza nutritiva.
Per ciascun ceppo Beadle e Tatum furono capaci di individuare il composto che, aggiunto al terreno minimo, bastava a sostenerne la crescita. Da ciò si poteva dedurre che le mutazioni avessero un effetto semplice e che ogni mutazione danneggiasse un solo enzima della via metabolica. Tale conclusione è diventata famosa come l’ipotesi «un gene, un enzima».
Da "Un Gene, Un Enzima" a "Un Gene, Un Polipeptide"
Oggi conosciamo centinaia di esempi di malattie ereditarie nelle quali un gene difettoso determina come effetto un errore nella produzione di uno specifico enzima. Alla luce delle attuali conoscenze di biologia molecolare, la relazione gene-enzima ha subito alcune modifiche.
Innanzitutto oggi sappiamo che i geni sono sequenze di nucleotidi in una molecola di DNA. In secondo luogo, non tutte le proteine che influiscono sul fenotipo sono enzimi. L’emoglobina, per esempio, contiene quattro catene polipeptidiche, due di un tipo e due di un altro. In questo caso ogni catena polipeptidica è specificata da un gene distinto; perciò, anziché dire «un gene, un enzima» è più giusto usare l’espressione «un gene, un polipeptide».
Il gene non costruisce direttamente il polipeptide, ma fornisce le informazioni che la cellula «traduce» producendo la catena polipeptidica corrispondente. Per questo si dice che il gene «si esprime» producendo un singolo polipeptide. Questa affermazione è valida per la maggior parte dei geni, ma non ha valore universale: alcuni geni si esprimono in altro modo, per esempio controllando altre sequenze di DNA.
Metabolomica: Studio dei Metaboliti
La metabolomica è lo studio dell’insieme dei metaboliti in un sistema biologico (una cellula, un tessuto o un organismo). I metaboliti non sono altro che molecole coinvolte di norma nei processi biologici e prodotte dalle reazioni cellulari. L’insieme dei metaboliti che si trovano in un sistema biologico in un dato momento è detto metaboloma.
Come il proteoma (l’insieme delle proteine espresse in una cellula), anche il metaboloma è dinamico, cioè cambia nel tempo. Nei sistemi biologici i metaboliti vanno continuamente incontro a cambiamenti, dato che possono essere degradati o trasformati in altri tipi di molecole.
Applicazioni della Metabolomica nel Cancro
Le vie metaboliche cellulari del cancro non sono ancora state del tutto chiarite, anche perché nelle cellule cancerose avviene una profonda riprogrammazione del metabolismo. In condizioni normali le cellule ricavano energia principalmente attraverso processi che coinvolgono i mitocondri, gli speciali organelli cellulari dalla caratteristica forma a fagiolo, nei quali avviene la fosforilazione ossidativa.
Tuttavia, le cellule cancerose prediligono un’altra strada per la propria produzione di energia, e cioè la glicolisi aerobica. La glicolisi è infatti un processo che produce energia a partire da molecole di glucosio ed è molto meno efficiente rispetto alla fosforilazione ossidativa mitocondriale. Nelle cellule normali, di solito la glicolisi avviene quando ci si trova in carenza o assenza di ossigeno. Nel cancro, invece, le cellule cancerose preferiscono la glicolisi a prescindere dalla disponibilità di ossigeno.
Bisogna inoltre considerare che alcuni cambiamenti nelle cellule cancerose, come quelli che riguardano l’espressione di alcuni geni, possono portare a variazioni del metaboloma.
Approcci e Tecniche di Analisi nella Metabolomica
In generale, negli studi di metabolomica sono possibili due approcci differenti: targeted oppure non targeted, ovvero mirati o non mirati. Lo scopo della metabolomica non targeted è scoprire il più alto numero di composti chimici (e quindi metaboliti) presenti in un campione biologico. L’approccio targeted, invece, viene utilizzato quando si vuole misurare un gruppo di metaboliti o si vuole rispondere a una specifica domanda biochimica.
Le tecniche di analisi utilizzate in metabolomica sono soprattutto la spettrometria di massa e la risonanza magnetica nucleare.
Importanza della Metabolomica nella Ricerca Medica
Come accade anche per le altre scienze “omiche”, la metabolomica trova la sua applicazione in diversi campi, uno dei quali è la ricerca di biomarcatori di malattie. I fluidi corporei, per esempio l’urina, la bile o il sangue, contengono diversi metaboliti che possono offrire informazioni importanti sul funzionamento degli organi in cui sono prodotti.
Per esempio, se un metabolita è presente in un campione patologico ma non nel campione sano, potrebbe essere la “spia” (o il biomarcatore) di una specifica malattia. Le alterazioni delle vie metaboliche possono anche essere utilizzate per comprendere la progressione di una malattia o per individuare specifici bersagli molecolari utili allo sviluppo di nuove terapie.
| Tecnica | Descrizione | Applicazioni |
|---|---|---|
| Spettrometria di Massa | Misura il rapporto massa/carica degli ioni per identificare e quantificare i metaboliti. | Identificazione di biomarcatori, analisi di vie metaboliche. |
| Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) | Utilizza le proprietà magnetiche dei nuclei atomici per identificare e quantificare i metaboliti. | Analisi non distruttiva, identificazione di strutture molecolari. |
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