Il ferro (Fe) è un minerale essenziale per il nostro organismo. Mediante il suo metabolismo, infatti, il ferro è impiegato in diversi processi fondamentali come: la respirazione cellulare, la riproduzione cellulare, il trasporto dell’ossigeno nel sangue e la produzione di alcuni ormoni.
Assunzione e Fonti del Ferro
La principale fonte di assunzione del ferro è tramite l’alimentazione: una dieta ben equilibrata consente di mantenere costante il suo livello nell’organismo. Questo è di circa 6 grammi nell’uomo e 2 grammi nella donna. Gli alimenti maggiormente ricchi di ferro sono le carni rosse, il fegato, la frutta secca e le verdure a foglia verde. L’assorbimento è invece ostacolato da alcuni farmaci (antiinfiammatori, antibiotici e antiacidi) e da alcune bevande come il tè e il caffè.
Il Metabolismo del Ferro nel Corpo Umano
Il metabolismo del ferro è di tipo conservativo. Il ferro, è conservato all’interno dell’organismo: una volta usato per la produzione di emoglobina viene continuamente riciclato da diversi compartimenti. Tra cui il midollo osseo che produce gli eritrociti (il 90% del ferro che assumiamo arriva in questo compartimento per produrre globuli rossi) e dai macrofagi che agiscono sugli eritrociti senescenti (questi rappresentano il compartimento “di riciclo”) che sono in grado di liberare l’eme dall’emoglobina e rilasciale il ferro il circolo.
Il pool plasmatico di ferro è il ferro circolate legato alla proteina transferrina che veicola il Fe dal compartimento di riciclo al compartimento eritroide. Il livello di ferro rimane dunque costante mediante il riciclo tra questi due compartimenti.
Il midollo osseo usa circa 20mg/giorno di ferro per produrre globuli rossi; di questi il 90% arriva dal riciclo del ferro, mentre solo il 10% è assorbito con la dieta. Questa piccola percentuale compensa le perdite fisiologiche di ferro tramite urina, sudore e mestruazioni.
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Nel metabolismo del ferro gioca un ruolo importante il fegato. Se da un lato funziona come un magazzino che accumula l’eccesso di Fe, dall’altro il fegato produce un ormone chiave per questo metabolismo che è l’epcidina.
Figura 1: Le tappe del metabolismo del ferro [Fonte doctorium.it]
Il Ruolo dell’Epcidina nel Metabolismo del Ferro
L’epcidina è un ormone prodotto dal fegato che regola l’omeostasi del ferro. Agisce inibendo l’azione della ferroportina, una proteina trasmembrana che trasporta il ferro fuori dalla cellula. Se il livello circolante di Fe è basso viene inibita la produzione di epcidina e la ferroportina può quindi trasportare il ferro al di fuori delle cellule. Contrariamente, se i livelli di ferro aumentano, aumenta la produzione di epcidina che blocca l’attività della ferroportina.
Difetti nella regolazione dell’epcidina sono alla base di alcune patologie come l’anemia e l’emocromatosi.
La Regolazione del Metabolismo del Ferro a Livello Cellulare
A livello cellulare ci sono diversi geni chiave che regolano l’omeostasi del Fe. Non tutti i tipi cellulari esprimono questi geni, ma tutte le cellule presentano dei sistemi per recuperare il Fe dall’esterno; i principali sono:
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- il recettore di tipo I della transferrina, questo recettore lega la trasferrina che è legata al Fe, in seguito questo legame il recettore viene endocitato e il Fe viene liberato dalla transferrina e rilasciato nel citosol. Successivamente il ricettore viene riutilizzato.
- canale di membrana che trasporta ioni FE2+(trasportatore di ioni bivalenti), quindi questo canale trasporta il ferro come ione ed è presente la proteina che a livello della mucosa intestinale è deputata al riassorbimento del Fe assunto con la dieta.
Con questi due meccanismi il ferro entra nel citosol. Una volta arrivato nel citosol può essere usato per produrre EME nel mitocondrio o per la sintesi delle molecole ferro-zolfo che sono essenziali per produrre enzimi. Può anche essere immagazzinato, ma non come ferro libero ( perché tossico ), ma bensì legato con la ferritina, una proteina citosolica che serve per creare dei depositi cellulari. Una molecola di ferritina lega circa 4000 atomi di Fe. Avendo dunque un’elevata capacità di legame con il Fe permette di conservarlo in maniera non dannosa.
L’Esportazione del Ferro
Il metabolismo del ferro ne consente anche l’esportazione. Questo lavoro è fatto dai macrofagi che liberano il Fe dagli eritrociti senescenti, tramite un trasportatore di membrana che è la ferroportina (questo è l’unico trasportatore conosciuto: tutte le cellule esportano il ferro tramite la ferroportina) che regola gli scambi di Fe fra le cellule adiacenti. Quando la ferroportina è espressa in membrana il Fe può essere esportato. Quando non è espressa, oppure è espressa in quantità minima il Fe rimane nella cellula. In condizioni ipossiche, quando si ha un incremento dei globuli rossi per incrementare i livello di ossigeno, si ha una sovra espressione della ferroportina.
I Sistemi di Recupero del Ferro
I sistemi di recupero del Fe sono diversi nei vari tipi cellulari, ad esempio:
- L’entrocita, cellula del duodeno che assorbe ferro. Esprime sulla sua superficie apicale DMT1 che è un canale in grado di assorbire il Fe dalla dieta, e nella parte basale esprime la ferroportina che è in grado di esportare il Ferro che viene legato alla transferrina e portato in circolo per essere usato.
- Progenitore dei globuli rossi: questa cellula, dovendo creare gli eritrociti, ha bisogno di accumulare molto ferro; esprime il recettore di tipo I per la transferrina e ha la ferroportina poco espressa perché non ha necessita di esocitare il Fe.
- Macrofago: fagocita gli eritrociti senescenti e libera il ferro dalla ferritina; questa cellula presenta un alto grado di espressione della ferrropontina per mettere il circolo il Fe fagocitato.
- L’epatocita esprime tanta ferritina perché è in grado di creare un deposito intracellulare di ferro, inoltre esprime la ferropontina per esportare il Fe in caso di necessità.
Disordini del Metabolismo del Ferro
I disordini del metabolismo del ferro possono comportare deficit, sovraccarico o maldistribuzione del metallo e si possono classificare in patologie ereditarie e acquisite. Molte patologie acquisite (anemia sideropenica, anemie dei disordini cronici o dell’infiammazione) sono secondarie ad altre patologie. In questa sede verranno trattati primariamente gli aspetti relativi al metabolismo del ferro. Sono le anemie più frequenti in assoluto e comprendono tutte le forme di anemia associate a carenza di ferro assoluta o relativa (funzionale).
Quest’ultima si sviluppa tipicamente durante patologie infiammatorie croniche con disregolazione del sistema immunitario, determinando le cosiddette anemie dei disordini cronici (“anemia of chronic diseases” o ACD). Da un punto di vista pratico è utile distinguere:
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- le anemie da carenza marziale assoluta, ossia da deplezione dei depositi tissutali;
- le anemie da carenza marziale funzionale in corso di malattie infiammatorie/infettive acute o croniche, ove i deposititi non sono ridotti ma il ferro è, di fatto, scarsamente utilizzabile per l’eritropoiesi;
- le forme miste in cui accanto alla patogenesi infiammatoria può gradualmente svilupparsi anche una effettiva deplezione dei depositi marziali.
Il ferro è essenziale non soltanto per l’eritropoiesi, ma anche per molteplici processi metabolici, tra cui la produzione di energia (ATP) attraverso la catena respiratoria mitocondriale. Molti citocromi, infatti, contengono l’eme come gruppo prostetico. Quando il ferro totale dell’organismo è ridotto in modo assoluto, tale condizione si ripercuote in tutti i tessuti, e, da ultimo, sull’eritropoiesi con l’insorgenza di anemia sideropenica.
Anemia Sideropenica
L’anemia sideropenica è la forma di anemia più frequente al mondo. L’Organizzazione Mondiale della Sanità, attraverso il Global Burden of Disease (GBD) Study, stima in circa 2,36 miliardi i soggetti affetti da anemia nel mondo, prevalentemente nelle aree in via di sviluppo per carenze nutrizionali o infestazioni intestinali.
La sideropenia è una condizione tipicamente acquisita, anche se nell’ultimo decennio si è sviluppato un grande interesse per l’individuazione di varianti genetiche di suscettibilità a svilupparla. Le cause di sideropenia sono molteplici e ben note (Tabella I). Altre sono riconducibili a insufficiente apporto con la dieta, ridotto assorbimento intestinale o perdita cronica di sangue.
Le perdite possono essere di diversi tipi: nella donna in età fertile si devono considerare le perdite mestruali eccessive, le metrorragie, le gravidanze ripetute non sufficientemente compensate dalla terapia marziale. In entrambi i sessi, ma soprattutto in età avanzata, sono frequenti le perdite, anche occulte, dal tratto gastrointestinale per patologie benigne, complicanze iatrogene o neoplasie maligne. Le donazioni di sangue ripetute possono talvolta comportare sideropenia.
Il ridotto assorbimento di ferro può dipendere da gastrite atrofica autoimmune, infezione cronica da Helicobacter pylori, morbo celiaco (spesso frusto), o instaurarsi a seguito di interventi chirurgici di bypass del duodeno (la sede principale dell’assorbimento del ferro), o che comportino riduzione dell’acidità gastrica. Sono meno frequenti e quindi di difficile diagnosi la sideropenia nel corso di patologie ematologiche quali l’emolisi intravascolare (ad es. nell’emoglobinuria parossistica notturna o per frammentazione delle emazie su valvole cardiache anomale), o disordini emorragici anche lievi, come la malattia di von Willebrand. Una sideropenia “relativa” si può instaurare nel corso di trattamento con eritropoietina.
L’eritropoiesi stimolata dall’ormone può divenire ferro carente, quando il ferro mobilizzabile dai depositi è insufficiente per sopperire alle aumentate richieste.
Tabella I. Cause di Sideropenia
L’anemia sideropenica da carenza assoluta è in genere pauci- o addirittura asintomatica finché il livello di Hb non è < 7-9 g/dl, grazie a meccanismi di compenso che mantengono l’ossigenazione tissutale, come l’aumento della portata cardiaca e l’aumento di 2,3-DPG nelle emazie, che aumentano il flusso di sangue e riducono l’affinità per l’ossigeno dell’emoglobina, rispettivamente.
I segni dell’anemia sono pallore, astenia, e nei casi gravi o negli anziani, di tipo cardiovascolare: tachicardia, dispnea da sforzo, angina. Possono coesistere segni di carenza in tessuti diversi da quello eritropoietico. Ad esempio, un’astenia da carenza muscolare di mioglobina può precedere l’anemia. In questi casi, se ci si limita all’emocromo senza valutare contemporaneamente l’assetto marziale, l’astenia può essere sottovalutata e attribuita a stress psico-fisico, o nelle giovani donne, a “nevrastenia”. Irritabilità e deficit di concentrazione vengono ascritti alla carenza di ferro cerebrale, e la sindrome delle gambe senza riposo (“restless leg syndrome”) si può manifestare in alcuni pazienti.
La sindrome di Plummer-Vinson (disfagia, pliche esofagee, glossite), e la coilonichia (unghie a cucchiaio), descritte in passato, si riscontrano oggi solo eccezionalmente. Alcuni pazienti lamentano glossite, secchezza delle fauci, e talora alopecia.
Diagnosi di Sideropenia
Nella seconda fase si riduce la saturazione della transferrina (<16%) in quanto il ferro disponibile è ridotto e la transferrina nel siero è aumentata per meccanismi di compenso. In questa fase i macrofagi midollari sono privi di ferro alla colorazione di Perl’s e l’eritropoiesi è ferro carente, anche in assenza di anemia. Nella terza fase si evidenzia un’anemia di grado variabile che nel tempo diviene microcitico-ipocromica (riduzione di MCV e MCH), riflettendo la formazione di globuli rossi in carenza di ferro. La saturazione della transferrina persiste ridotta (< 16%) e la ferritina è <15 ng/ml. La riduzione della ferritina sierica è quindi altamente specifica (99%) per la sideropenia.
E’ importante notare che un recente ed elegante studio di ferrocinetica abbinato al dosaggio dell’epcidina sierica ha dimostrato come livelli di ferritina < 50 ng/ml siano probabilmente già indicativi di carenza marziale precedente allo sviluppo di anemia. Altri parametri che si modificano in corso di sideropenia sono elencati nella Tabella 2. Il recettore solubile della transferrina (sTfR) è elevato in condizioni di sideropenia, mentre è normale o ridotto in corso di infiammazione. Il rapporto sTfR/log ferritina è stato proposto per l’identificazione della coesistenza di sideropenia nel contesto di infiammazione (vedi oltre). Tuttavia, il dosaggio del sTfR è scarsamente disponibile, e ciò, unitamente alla complessità della formula suddetta fa sì che tale test sia di fatto scarsamente utilizzato nella pratica clinica.
La determinazione dell’epcidina, che nell’anemia sideropenica classica è marcatamente soppressa o indosabile, può essere utile quando si sospetti una rara forma genetica (IRIDA) ove per effetto di mutazioni su TMPRSS6 l’epcidina risulta invece pseudo-normale o aumentata. Inoltre, l’epcidina appare promettente come marker di sideropenia assoluta durante infiammazione (forme “miste), in quanto tende a rimanere soppressa a differenza delle infiammazioni senza sideropenia assoluta ove aumenta. Il dosaggio dell’epcidina viene attualmente effettuato in pochi laboratori specializzati e necessita ancora di una piena armonizzazione tra le varie metodiche.
Molto informative ma scarsamente utilizzate in clinica sono le protoporfirine eritrocitarie, che si elevano precocemente nell’eritropoiesi ferro-carente. Negli ultimi anni l’attenzione si è concentrata su alcuni indici eritrocitari aggiuntivi rispetto ai classici MCV/MCH. Tali indici sono rappresentati dalla percentuale di eritrociti ipocromici (% HYPO), e dal contenuto emoglobinico dei reticolociti o “reticulocyte hemoglobin content” (CHr).
Il primo riflette l’eritropoiesi ferro-carente, il secondo aumenta precocemente in risposta alla terapia marziale. Entrambi hanno il potenziale vantaggio di essere misurati di default (quindi senza costi aggiuntivi) dai moderni analizzatori automatici per l’esame emocromocitometrico, sebbene non facciano generalmente parte del referto routinario e debbano essere richiesti specificamente dal medico. L’utilità di CHr e %HYPO è attualmente consolidata prevalentemente in ambito nefrologico, mentre mancano per il momento cut-off standardizzati per la diagnosi di sideropenia in altri contesti.
Tale diagnosi è fondamentale, sia perchè il mancato riconoscimento si traduce spesso nella recidiva di anemia a distanza dalla supplementazione marziale, sia perché la causa che determina l’anemia può essere più importante dell’anemia stessa come nel caso di neoplasie del tubo gastroenterico o altre cause di sanguinamento occulto. Per tali motivi è obbligatorio nella maggior parte dei casi (maschi adulti e femmine in post-menopausa) eseguire esami endoscopici “bidirezionali”, vale a dire esofagogastroduodenoscopia e colonscopia, con priorità relativa variabile a seconda dei sintomi o segni presentati dal paziente.
A tal proposito va ricordato che la ricerca del sangue occulto nelle feci, sebbene utile nello screening della popolazione generale, nel soggetto anemico ha sensibilità e specificità insufficienti (58% e 84%, rispettivamente). Per tale motivo non ne viene raccomandata l’esecuzione, dato che un test negativo potrebbe risultare falsamente rassicurante. L’uso della videocapsula per lo studio endoscopico del piccolo intestino (digiuno e tenue) rappresenta una risorsa utile nei pazienti nei quali il sospetto di perdite gastrointestinali rimane elevato nonostante la negatività dell’endoscopia bidirezionale.
Trattamento della Sideropenia
La maggior parte dei pazienti con sideropenia o anemia sideropenica può essere trattata con ferro orale. Le indicazioni classiche prevedono la somministrazione di 100-200 mg di ferro elementare in 2-3 dosi refratte, lontano dai pasti. Tuttavia, tali dosaggi sono spesso gravati da effetti collaterali a livello gastrointestinale, quali nausea, pirosi, epigastralgie, vomito, stipsi, o anche diarrea. Il trattamento orale, quando tollerato, è semplice, poco costoso ed efficace, purchè sufficientemente protratto nel tempo in modo da ripristinare i depositi. Infatti è solitamente necessario proseguire il trattamento per almeno 2-3 mesi dopo la normalizzazione dell’Hb.
La forma di ferro più disponibile è rappresentata dai sali ferrosi, in particolare il ferro solfato. Per evitare i comuni effetti collaterali dei sali di ferro assunti per via orale stanno emergendo nuovi approcci terapeutici volti a massimizzare l’assorbimento in base alle fluttuazioni dell’epcidina. Un primo studio pubblicato su Blood ha evidenziato come la somministrazione di ferro solfato a giorni alterni possa risultare più efficace in termini di assorbimento rispetto alla somministrazione giornaliera, in quanto in grado di superare il problema dell’aumento di epcidina indotto dalla prima dose somministrata.
Bisogna sottolineare che tale studio era relativo a donne sideropeniche ma non anemiche, il che poteva rappresentare un’ostacolo alla trasferibilità alla pratica clinica. In caso di anemia, infatti, la soppressione di epcidina attesa è di entità maggiore rispetto alla sola sideropenia. Pertanto, l’ormone potrebbe rimanere soppresso nonostante la somministrazione del ferro a giorni consecutivi. Tuttavia, il dato è stato recentemente confermato anche in uno studio-pilota condotto su giovani donne (n=19) con anemia sideropenica, ove una dose di 200 mg a giorni alterni è risultata correlata a un assorbimento di ferro più elevato rispetto a 100 mg a giorni consecutivi o alterni.
Nonostante alcuni autorevoli autori inizino a raccomandare uno schema terapeutico a giorni alterni, le linee guida attuali continuano a consigliare lo schema a giorni consecutivi, in attesa di conferme su numeri più consistenti. Generalmente nell’anemia sideropenica marcata, per il basso livello di epcidina, il ferro farmacologico viene assorbito facilmente. Fanno eccezione i pazienti con malassorbimento per cause intestinali o in trattamento con inibitori di pompa, o con epcidina elevata (ad esempio IRIDA) che possono essere refrattari al trattamento per via orale. Anche l’infezione attiva da Helicobacter pylori riduce l’assorbimento del ferro per os.
I pazienti che non tollerano la terapia orale per effetti collaterali soprattutto intestinali o hanno una compliance ridotta, devono essere trattati con ferro parenterale. Studi recenti suggeriscono che gli effetti collaterali da ferro orale possano essere provocati dal ferro non assorbito, che danneggebbe la mucosa intestinale per le sue proprietà ossidanti. Altri studi suggeriscono che il ferro in eccesso nell’intestino sia dannoso per la flora batterica locale, determinando un cambiamento del microbioma, facilitando la sostituzione di specie saprofite quali lattobacilli e bifidobatteri con speci potenzialmente patogene quali enterobatteri.
Nell’insieme i problemi relativi alla somministrazione del ferro per via orale hanno stimolato la ricerca e lo sviluppo di prodotti meglio assorbibili e con maggior tollerabilità. Ne è esempio il ferro liposomiale che potrebbe essere assorbito in modo epcidina-indipendente e causare minori effetti collaterali. L’intolleranza al ferro per effetti collaterali importanti, la refrattarietà al trattamento, nonchè l’entità dell’anemia (ad es. per valori di Hb <8-9 g/dl con conseguente necessità di correzione rapida) pongono indicazione all’utilizzo del ferro per via parenterale. Altre indicazioni sono rappresentate da perdite eccessive che superino la possibilità di compenso con l’utilizzo del ferro orale.
Terapia Marziale nel Paziente Nefropatico
Intervenire con una terapia marziale nel paziente nefropatico permette di ottimizzare il trattamento con eritropoietina umana ricombinante (EPO), individuando la dose minima efficace in grado di migliorare la qualità di vita del paziente. Impostare una terapia marziale nel nefropatico richiede prima di tutto una diagnosi corretta, diagnosi che risulta particolarmente difficile nel paziente comorbido ed infiammato.
Il nefrologo ha acquisito nel corso degli anni sempre più informazioni dalla letteratura ematologica, una letteratura che è andata arricchendosi da quando nel 2000 è stata isolata e caratterizzata la molecola dell’epcidina. Il ferro è elemento fondamentale in tutti gli organismi viventi come dimostra l’assenza in natura di pompe attive per la sua eliminazione. Il ferro in eccesso viene immagazzinato ma mai eliminato. Questa unicità del ferro deriva dalla sua capacità di passare facilmente attraverso diversi stati di ossidazione liberando e acquisendo elettroni, e fungendo, così, da cofattore ideale per l’attività enzimatica di almeno un centinaio di proteine oltre l’emoglobina. Il legame con le proteine, che permette la mobilizzazione del ferro nei liquidi biologici, ne determina la partecipazione in tutta una serie di attività biologiche quali la sintesi e regolazione degli acidi nucleici, alcune funzioni del sistema immunocompetente e alcune attività ormonali. Il ferro è inoltre parte attiva della glicolisi aerobica partecipando alla respirazione mitocondriale e alla produzione di ATP.
Da quando Escbach pubblicava nel 1987, i risultati sulla terapia con EPO, la diagnosi di carenza marziale è stata formulata utilizzando due biomarcatori: la saturazione della transferrina e la ferritina sierica. Questi biomarcatori però, essendo profondamente influenzati dalla presenza di uno stato infiammatorio, non permettono di definire in maniera affidabile quale paziente presenti una carenza di ferro. Nei pazienti infiammati, infatti, si ha un aumento della sintesi epatica di epcidina la quale, interagendo con il suo recettore, la ferroportina, e poi degradandolo a livello basocellulare dell’enterocita e della cellula reticolo endoteliale blocca la biodisponibilità di ferro determinando la comparsa di una carenza funzionale di ferro.
Nel corso degli anni, nel paziente nefropatico, sono stati studiati diversi indicatori di sideropenia sia da soli che in combinazione fra di loro. Un biomarcatore precoce e sensibile per la valutazione di una eritropoiesi ferropriva è il contenuto di emoglobina reticolocitaria. Studiato per lo più in campo ematologico, viene considerato un indicatore affidabile di sideropenia e poco influenzato dall’infiammazione. La concentrazione di emoglobina reticolocitaria è stata valutata anche nel paziente con nefropatia cronica in una serie di piccole casistiche per valutarne specificità e sensibilità nel predire la risposta alla terapia marziale, sia come test singolo, sia se confrontato con i biomarcatori tradizionali.
La terapia con ferro nel nefropatico è più efficace se somministrata in endovena, questo sia per la riduzione dell’assorbimento a livello intestinale epcidino-mediato, sia per una scarsa compliance del paziente soprattutto in presenza di pluriterapie. Va comunque ricordato che alcuni autori hanno sottolineato una maggiore cautela nell’utilizzo estensivo del ferro endovena soprattutto nei pazienti non in dialisi e maggiormente comorbidi, dati i possibili effetti collaterali (sovraccarico di ferro, rischio infettivo, effetto tossico sull’endotelio).
Un biomarcatore precoce e sensibile per la valutazione di una eritropoiesi ferropriva è il contenuto di emoglobina reticolocitaria. Studiato per lo più in campo ematologico, viene considerato un indicatore affidabile di sideropenia e poco influenzato dall’infiammazione.
Tabella 2: Parametri che si modificano in corso di sideropenia
| Parametro | Variazione |
|---|---|
| Ferritina sierica | Diminuisce |
| Saturazione transferrina | Diminuisce |
| Recettore solubile della transferrina (sTfR) | Aumenta |
| Protoporfirine eritrocitarie | Aumentano |
| % Eritrociti ipocromici (% HYPO) | Aumenta |
| Contenuto emoglobinico dei reticolociti (CHr) | Diminuisce |
| Epcidina | Diminuisce (tranne in IRIDA) |
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