Un gruppo di ricercatori dell’Università dell’Arizona ha messo a punto una nuova tecnica con cui uccidere le cellule del tumore, risparmiando le cellule sane.
Una Nuova Tecnica Selettiva per Uccidere le Cellule Tumorali
È stato inventato un nuovo metodo per uccidere in modo selettivo le cellule tumorali senza danneggiare le cellule sane. Per ora è stata sperimentata solo in cellule in coltura, ma si spera che risulti efficace anche nello studio condotto con animali di laboratorio, prima di poter procedere con le verifiche cliniche negli esseri umani.
La tecnologia PROTAC
La nuova tecnica, descritta dai ricercatori in un articolo pubblicato sul Journal of the American Chemical Society (JACS), è l’evoluzione di un metodo sviluppato negli ultimi 2 decenni. Si tratta della tecnologia PROTAC, acronimo di PROteolysis-TArgeting Chimera, ovvero “chimera che ha come bersaglio la proteolisi”. Le proteine chimera, chiamate anche proteine di fusione, sono dovute alla fusione di pezzi di altre proteine.
I PROTAC contengono da un lato una porzione che lega la proteina di interesse, o bersaglio. Dall’altro lato, includono un componente del sistema ubiquitina-proteasoma, un macchinario cellulare che serve a degradare le proteine danneggiate o che non servono più. Grazie al legame con il PROTAC, la proteina bersaglio viene distrutta. Se si sceglie come bersaglio una proteina essenziale per la cellula, il PROTAC può quindi indurne la morte.
Nel 2008 alcuni ricercatori della Yale University, uno degli atenei più prestigiosi degli Stati Uniti, hanno dimostrato che un PROTAC appositamente progettato era in grado di degradare il recettore degli androgeni. Quest’ultima è una proteina fondamentale nel tumore della prostata, nonché un bersaglio della terapia ormonale di deprivazione androgenica.
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Un’implementazione promettente
Superato l’entusiasmo iniziale, gli scienziati che lavorano con i PROTAC si sono però accorti di un grosso limite del sistema. Queste molecole, piccole e capaci di penetrare facilmente nelle cellule, possono dare effetti indesiderati perché non agiscono sempre in maniera selettiva.
Wei Wang e il suo gruppo, dell’Università dell’Arizona, hanno cercato un modo per superare questo problema e ci sono riusciti creando i crPROTAC, dove “cr” sta per “click release”, o “rilascio dopo un click”. Nella nuova strategia si utilizza una forma inattiva del PROTAC, che si attiva solo dopo avere legato, all’interno della cellula, un particolare peptide, ossia una molecola costituita da pochi amminoacidi. L’aspetto cruciale di questo miglioramento è che si impiega un peptide che può entrare solo nelle cellule tumorali e non nelle cellule sane. Si può immaginare questo tipo di PROTAC come una pistola che riesce a entrare in tutte le cellule, ma che spara solo quando c’è il peptide che tira il grilletto (click).
Nel loro lavoro i ricercatori statunitensi hanno valutato con successo il crPROTAC in cellule in coltura derivate dal tumore della mammella umano. È un primo risultato che apre la strada a un nuovo modo per fare arrivare il farmaco antitumorale solo dove serve.
Referenza: Chang M, et al. J. Am. Chem. Soc. Bioorthogonal PROTAC Prodrugs Enabled by On-Target Activation. 2023;145(25):14155-14163.
Identificata Proteina Predittiva per la Risposta alla Chemioterapia nel Tumore del Colon
Il cancro del colon è un tumore piuttosto diffuso: negli uomini è il terzo più frequente, dopo il tumore del polmone e quello della prostata, mentre nelle donne è il secondo, dopo solo il tumore al seno. Rappresenta la seconda causa di morte a livello globale per tumore.
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Per quanto riguarda invece le terapia oggi impiegate nel trattamento di questi tumori, nel caso dei tumori del colon metastatici non operabili il trattamento standard si basa sulla chemioterapia. Tuttavia, circa la metà di questi pazienti non risponde al farmaco e questo significa che la terapia può rivelarsi inefficace.
Ora, però, un importante studio condotto dall’IRCCS Istituto di Candiolo di Torino, un centro oncologico di eccellenza a livello internazionale, con la collaborazione di università italiane e spagnole, ha scoperto un marcatore che potrebbe predire se un paziente con questo tipo di tumore risponderà o meno alla chemioterapia: la proteina chiave, RAD51.
Com'è stato condotto lo studio
Per riuscirci i ricercatori dell'Istituto Candiolo hanno studiato organoidi tumorali, ovvero riproduzioni 3D in miniatura, del tumore, realizzate a partire da campioni prelevati da pazienti affetti dalla malattia. In questo modo hanno potuto osservare cosa succedeva quando veniva somministrato un trattamento chemioterapico molto comune, il Folfiri: "Gli organoidi sensibili subivano un forte danno al Dna dopo esposizione al Folfiri, mentre in quelli resistenti il Dna appariva sostanzialmente intatto", ha spiegato Marco Avolio, tra i ricercatori che hanno preso parte allo studio.
Questo dato ha spinto i ricercatori a supporre che la resistenza fosse legata a "un’alta capacità di riparazione delle lesioni alla struttura del Dna" provocate dalla chemioterapia. Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno analizzato in modo sistematico le proteine coinvolte nella riparazione del DNA, fino a quando non ne hanno individuato una che era molto più espressa negli organoidi con capacità di riparazione delle lesioni nel Dna: RAD51.
Questa infatti, una volta inserita negli organoidi sensibili alla chemioterapia diventavano a loro volta resistenti. Un ulteriore conferma è arrivata poi con il passaggio dallo studio degli effetti della proteina nei modelli sperimentali alla verifica nei pazienti. Per farlo è stato avviato uno studio successivo su 80 pazienti italiani e spagnoli a cui è stato somministrato lo stesso farmaco chemioterapico: anche in questo caso elevati livelli della proteina erano associati in modo sistematico alla mancata risposta del tumore al farmaco chemioterapico.
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Come può cambiare la terapia per i pazienti
Questa scoperta - spiegano e si augurano gli autori - può migliorare in modo significativo l'approccio terapeutico: da una parte perché la presenza di questa proteina, che è facilmente misurabile, può permettere di individuare fin da subito i pazienti che non avranno benedici dalla chemioterapia standard e che quindi potranno invece ricevere una terapia diversa. Inoltre, conoscere la causa della resistenza può essere il punto di partenza per capire come inibire la proteina e rendere i tumori resistenti di nuovo sensibili alla chemioterapia.
Ci sono già dei tentativi in corso per farlo: dato che bloccare la proteina RAD51 - spiegano gli autori - non è possibile a livello clinico, la strada oggi al vaglio punta a individuare un farmaco che inibisca ATM, la proteina che controlla la funzione di RAD51. Attualmente farmaci di questo tipo non sono ancora disponibili, ma alcuni candidati sono già in fase di sperimentazione clinica.
Scoperta una Proteina Chiave che Potrebbe Prevenire il Tumore al Seno
Trovata la chiave che potrebbe prevenire il tumore al seno. Si tratta una proteina che provoca la morte delle cellule malate prima che completino il processo di trasformazione in cellule tumorali. Come funziona? La proteina agisce attraverso un processo infiammatorio che mobilita in massa anche le difese immunitarie, rendendo loro più facile riconoscere ed eliminare le cellule danneggiate.
La ricerca è stata coordinata dall'Università americana del North Carolina a Chapel Hill. Il risultato è stato pubblicato sulla rivista Nature: potrebbe aiutare a sviluppare trattamenti che abbiano come obiettivo proprio questa proteina, chiamata Mre11. Ogni volta che una cellula tumorale si divide, subisce danni al proprio Dna. L’organismo attiva un sensore del Dna danneggiato, che si chiama cGAS. Sappiamo da tempo che quando una cellula tumorale si divide, subisce danni al suo Dna.
Nel 2020, però, si è scoperto che questo sensore viene "rinchiuso", si trova cioè in uno stato sempre disattivato per impedirgli di scatenare risposte infiammatorie a meno che non sia assolutamente necessario. I ricercatori guidati da Min-Guk Cho e Rashmi Kumar hanno quindi cercato la chiave che consente a cGAS di liberarsi dalla sua "prigione", trovandola nella proteina Mre11.
Inoltre, c'è stata un'altra scoperta. Interagendo tra loro, il sensore e la proteina-chiave danno inizio a una forma specializzata di morte cellulare chiamata necroptosi: a differenza di altre forme di morte cellulare, la necroptosi innesca anche la risposta infiammatoria. In pratica la proteina fa scattare un forte processo di infiammazione che richiama le difese immunitarie del corpo. In questo modo il sistema immunitario riconosce le cellule malate in modo più semplice e le elimina.
Quattro anni fa alcuni scienziati hanno scoperto che però questo sensore sentinella è disattivato per evitare di creare infiammazioni a meno che non sia assolutamente necessario. I ricercatori in forza al centro di ricerca degli Stati Uniti sono partiti da questa condizione per comprendere quale sia la chiave che attiva questo sensore. Quando la proteina sveglia il sensore producono la necroptosi. Si tratta di una morte cellulare che scatena una risposta infiammatoria. Ora gli scienziati intendono sviluppare un trattamento che agisca proprio su questa proteina, in modo da prevenire il tumore al seno almeno nelle categorie più a rischio.
Ruolo Cruciale della Proteina p62 nel Sostenere le Cellule Tumorali e le Metastasi
Un gruppo internazionale di ricercatori, coordinato dal prof. Stefano Santaguida, Group Leader presso il Dipartimento di Oncologia Sperimentale dell’Istituto Europeo di Oncologia e docente di Biologia Molecolare all’Università Statale di Milano, ha identificato in una proteina, chiamata p62, l’attore cruciale di un meccanismo molecolare in grado di sostenere i processi vitali della cellula tumorale, incluse le metastasi.
Tutto parte dall’instabilità cromosomica, uno dei tratti che caratterizzano la maggior parte delle cellule tumorali e che consiste nell’alta frequenza di errori nella segregazione dei cromosomi nelle cellule figlie durante la divisione cellulare. Inoltre l’instabilità cromosomica fa sì che le cellule tumorali abbiano diversi assetti di cromosomi (cariotipi). Ciò offre un vantaggio al cancro, dato che almeno alcune delle cellule del tumore avranno un cariotipo in grado di resistere ai farmaci, come ha scoperto di recente il gruppo del prof.
Un’altra conseguenza dell’instabilità cromosomica è la formazione di micronuclei, strutture anomale che si collocano al di fuori del nucleo primario della cellula e che sono in grado di indurre i cromosomi “sregolati” a catalizzare il caos cellulare. “Questa instabilità crea una situazione di caos cellulare che contribuisce ai programmi anarchici delle cellule tumorali, tra cui replicarsi all’infinito e sopravvivere agli attacchi dei globuli bianchi”, spiega il Prof.
“Sapevamo da tempo che i micronuclei sono tumorigenici, ma non sapevamo perché. Con il nostro studio abbiamo capito che il problema originario della cellula trasformata è l’incapacità di riparare l’involucro nucleare e ci siamo, quindi, concentrati sulla ricerca per trovarne la causa. Abbiamo così scoperto che tale incapacità è legata a p62, una proteina multitasking con un elevatissimo numero di funzioni intracellulari molto importanti“, sottolinea il prof. “Tuttavia, p62 non era finora mai stata collegata all’instabilità cromosomica.
Attraverso complessi meccanismi cellulari da noi identificati e caratterizzati nel dettaglio a livello molecolare - spiega - abbiamo dimostrato che p62 blocca l’azione dei sistemi di “riparazione” dell’involucro esterno membranoso del micronucleo. Quest’ultimo, rimasto senza difese, collassa, rilasciando i cromosomi nel citoplasma e quindi esponendoli al caos intracellulare.
“Attraverso complessi meccanismi cellulari da noi identificati e caratterizzati nel dettaglio a livello molecolare, abbiamo dimostrato che p62 inibisce l’azione dei “riparatori” dell’involucro nucleare del micronucleo - prosegue il prof. Santaguida - Quest’ultimo, rimasto senza difese, collassa, lasciando i cromosomi contenuti in balia del caos.
“La nostra scoperta ha un chiaro riscontro nella pratica clinica perché, dalle nostre analisi, risulta che tumori caratterizzati da instabilità cromosomica e con alti livelli di p62 hanno una prognosi peggiore.
Scoperto un Nuovo Meccanismo di Morte Cellulare Tumorale Indipendente da p53
È stato scoperto un meccanismo che porta le cellule tumorali alla morte finora completamente sconosciuto e che, se confermato anche nei pazienti, potrebbe portare a nuovi trattamenti anti-cancro che sfruttano lo stesso percorso. Il risultato si deve allo studio pubblicato sulla rivista Science e guidato dall’Istituto olandese per il cancro di Amsterdam.
Molti trattamenti contro il cancro, come la chemioterapia, danneggiano il Dna cellulare e, dopo troppi danni irreparabili, le cellule si avviano alla morte. La responsabile di questo processo è la proteina p53, una sentinella cellulare che impedisce la divisione cellulare incontrollata e la formazione del cancro. Le cose, però, non sono sempre così semplici: “In più della metà dei tumori, p53 non funziona più”, afferma Thijn Brummelkamp, che ha coordinato la ricerca insieme a Reuven Agami.
Sottoponendo a chemioterapia cellule coltivate in laboratorio nelle quali erano stati spenti alcuni geni, gli autori dello studio hanno così scoperto che, quando p53 non funziona, entra in gioco un gene chiamato Slfn11, che spegne i ribosomi, le fabbriche di proteine delle cellule, facendole morire. Questo gene non è in realtà sconosciuto alla ricerca sul cancro: è spesso inattivo, infatti, nei tumori di pazienti che non rispondono alla chemioterapia, un meccanismo che ha ora finalmente una spiegazione.
“Ma questa scoperta fa emergere molte nuove domande, come di solito accade nella ricerca fondamentale”, dice Brummelkamp: “Dove e quando si verifica questo percorso nei pazienti? Come influisce sull’immunoterapia o sulla chemioterapia?
Identificata una Molecola che Blocca i Meccanismi di Riciclo e Riproduzione delle Cellule Tumorali
Una ricerca dell’Istituto di biologia e patologia molecolari del Cnr, pubblicata su Autophagy, ha identificato una molecola in grado di bloccare i meccanismi di riciclo delle proteine e di riproduzione delle cellule tumorali. Questo processo consente alle cellule tumorali, in taluni casi, di sopravvivere.
“Questa piccola molecola impedisce una fase specifica dell’autofagia e, allo stesso tempo, blocca la mitosi, attraverso la quale da una cellula si generano due cellule figlie dallo stesso corredo cromosomico di quella originaria.
“L’attività della SM15 impedisce la degradazione ed il riciclo di materiali cellulari deteriorati, ormai tossici per la cellula.
“Questa duplice azione della molecola SM15 potrà avere grande rilevanza nell’ambito della ricerca preclinica: infatti, nei tipi di tumore che necessitano di una funzionale autofagia per sopravvivere - quali il glioblastoma e gli adenocarcinomi duttali pancreatici - questa molecola potrà essere un efficace inibitore del processo.