Il cancro del colon è un tumore piuttosto diffuso: negli uomini è il terzo più frequente, dopo il tumore del polmone e quello della prostata, mentre nelle donne è il secondo, dopo solo il tumore al seno. Rappresenta la seconda causa di morte a livello globale per tumore.
Identificata Proteina Predittiva della Risposta alla Chemioterapia nel Tumore del Colon
Per quanto riguarda invece le terapia oggi impiegate nel trattamento di questi tumori, nel caso dei tumori del colon metastatici non operabili il trattamento standard si basa sulla chemioterapia. Tuttavia, circa la metà di questi pazienti non risponde al farmaco e questo significa che la terapia può rivelarsi inefficace.
Ora, però, un importante studio condotto dall’IRCCS Istituto di Candiolo di Torino, un centro oncologico di eccellenza a livello internazionale, con la collaborazione di università italiane e spagnole, ha scoperto un marcatore che potrebbe predire se un paziente con questo tipo di tumore risponderà o meno alla chemioterapia: la proteina chiave, RAD51.
Come è Stato Condotto lo Studio
Per riuscirci i ricercatori dell'Istituto Candiolo hanno studiato organoidi tumorali, ovvero riproduzioni 3D in miniatura, del tumore, realizzate a partire da campioni prelevati da pazienti affetti dalla malattia. In questo modo hanno potuto osservare cosa succedeva quando veniva somministrato un trattamento chemioterapico molto comune, il Folfiri: "Gli organoidi sensibili subivano un forte danno al Dna dopo esposizione al Folfiri, mentre in quelli resistenti il Dna appariva sostanzialmente intatto", ha spiegato Marco Avolio, tra i ricercatori che hanno preso parte allo studio.
Questo dato ha spinto i ricercatori a supporre che la resistenza fosse legata a "un’alta capacità di riparazione delle lesioni alla struttura del Dna" provocate dalla chemioterapia.
Leggi anche: Ricerca oncologica: la scoperta
Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno analizzato in modo sistematico le proteine coinvolte nella riparazione del DNA, fino a quando non ne hanno individuato una che era molto più espressa negli organoidi con capacità di riparazione delle lesioni nel Dna: RAD51. Questa infatti, una volta inserita negli organoidi sensibili alla chemioterapia diventavano a loro volta resistenti.
Un ulteriore conferma è arrivata poi con il passaggio dallo studio degli effetti della proteina nei modelli sperimentali alla verifica nei pazienti. Per farlo è stato avviato uno studio successivo su 80 pazienti italiani e spagnoli a cui è stato somministrato lo stesso farmaco chemioterapico: anche in questo caso elevati livelli della proteina erano associati in modo sistematico alla mancata risposta del tumore al farmaco chemioterapico.
Come Può Cambiare la Terapia per i Pazienti
Questa scoperta - spiegano e si augurano gli autori - può migliorare in modo significativo l'approccio terapeutico: da una parte perché la presenza di questa proteina, che è facilmente misurabile, può permettere di individuare fin da subito i pazienti che non avranno benedici dalla chemioterapia standard e che quindi potranno invece ricevere una terapia diversa.
Inoltre, conoscere la causa della resistenza può essere il punto di partenza per capire come inibire la proteina e rendere i tumori resistenti di nuovo sensibili alla chemioterapia. Ci sono già dei tentativi in corso per farlo: dato che bloccare la proteina RAD51 - spiegano gli autori - non è possibile a livello clinico, la strada oggi al vaglio punta a individuare un farmaco che inibisca ATM, la proteina che controlla la funzione di RAD51.
Attualmente farmaci di questo tipo non sono ancora disponibili, ma alcuni candidati sono già in fase di sperimentazione clinica.
Leggi anche: Approfondimento sulle proteine e l'Alzheimer
La ricerca, finanziata dalla Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro e dal programma 5X1000 AIRC, ha come obiettivo indirizzare da subito i pazienti verso cure alternative.
La terapia e le risposte La chemioterapia rappresenta il trattamento standard per la maggior parte dei pazienti con tumori del colon metastatici non operabili, ma solo circa la metà risponde, lasciando l’altra metà esposta a una terapia inefficace e agli effetti collaterali.
Identificata la Proteina p62: Un Nuovo Obiettivo Terapeutico per i Tumori con Instabilità Cromosomica
Milano, 30 agosto 2024 - Un gruppo internazionale di ricercatori, coordinato dal prof. Stefano Santaguida, Group Leader presso il Dipartimento di Oncologia Sperimentale dell’Istituto Europeo di Oncologia e docente di Biologia Molecolare all’Università Statale di Milano, ha identificato in una proteina, chiamata p62, l’attore cruciale di un meccanismo molecolare in grado di sostenere i processi vitali della cellula tumorale, incluse le metastasi.
Tutto parte dall’instabilità cromosomica, uno dei tratti che caratterizzano la maggior parte delle cellule tumorali e che consiste nell’alta frequenza di errori nella segregazione dei cromosomi nelle cellule figlie durante la divisione cellulare.
Inoltre l’instabilità cromosomica fa sì che le cellule tumorali abbiano diversi assetti di cromosomi (cariotipi). Ciò offre un vantaggio al cancro, dato che almeno alcune delle cellule del tumore avranno un cariotipo in grado di resistere ai farmaci, come ha scoperto di recente il gruppo del prof.
Leggi anche: Autismo e Dieta: Approfondimenti Scientifici
Un’altra conseguenza dell’instabilità cromosomica è la formazione di micronuclei, strutture anomale che si collocano al di fuori del nucleo primario della cellula e che sono in grado di indurre i cromosomi “sregolati” a catalizzare il caos cellulare.
“Sapevamo da tempo che i micronuclei sono tumorigenici, ma non sapevamo perché. Con il nostro studio abbiamo capito che il problema originario è l’incapacità di riparare l’involucro nucleare e ci siamo impegnati a trovarne la causa. Abbiamo così scoperto che tale incapacità è legata a p62, una proteina multitasking con molteplici funzioni cellulari.
“Attraverso complessi meccanismi cellulari da noi identificati e caratterizzati nel dettaglio a livello molecolare, abbiamo dimostrato che p62 inibisce l’azione dei “riparatori” dell’involucro nucleare del micronucleo - prosegue il prof. Santaguida - Quest’ultimo, rimasto senza difese, collassa, lasciando i cromosomi contenuti in balia del caos.
“La nostra scoperta ha un chiaro riscontro nella pratica clinica perché, dalle nostre analisi, risulta che tumori caratterizzati da instabilità cromosomica e con alti livelli di p62 hanno una prognosi peggiore.
Un gruppo di ricercatori dello IEO, in collaborazione con eccellenti centri internazionali, ha identificato in una proteina, chiamata p62, l’attore cruciale di un meccanismo molecolare in grado di sostenere i processi vitali della cellula tumorale, incluse le metastasi.
Le cellule tumorali presentano spesso instabilità cromosomica, una condizione che genera caos all'interno della cellula e attiva meccanismi tipici del cancro, come la capacità di replicarsi all'infinito e resistere agli attacchi esterni o ai farmaci. Inoltre, questa instabilità porta alla formazione di micronuclei, strutture anomale che si trovano al di fuori del nucleo principale della cellula e che, favorendo il disordine cromosomico, contribuiscono alla progressione tumorale.
“La nostra scoperta ha un chiaro riscontro nella pratica clinica perché, dalle nostre analisi, risulta che tumori caratterizzati da instabilità cromosomica e con alti livelli di p62 hanno una prognosi peggiore.
In futuro questa molecola potrebbe diventare un marcatore prognostico, cioè aiutare a predire l’andamento della malattia nei singoli pazienti, per diversi tipi di tumori.
Ruolo della Proteina p62 nella Crescita Neoplastica
Per la prima volta è stato riconosciuto il possibile ruolo della proteina p62 nella crescita neoplastica e la formazione di metastasi in alcuni tipi di cancro, con un meccanismo scoperto da alcuni ricercatori guidati da Stefano Santaguida, dell’Istituto europeo di oncologia (IEO) e dell’Università degli studi di Milano.
Gran parte delle cellule tumorali è caratterizzata da instabilità genomica, ovvero dall’aumento della frequenza di mutazioni e di altre alterazioni nel materiale genetico delle cellule. Tale fenomeno si osserva principalmente durante la divisione cellulare, il processo con cui una cellula si divide in due cellule figlie. Da queste anomalie deriva anche la tendenza delle cellule neoplastiche a dare origine ai cosiddetti micronuclei, strutture anomale che contengono parte del materiale genetico e si trovano al di fuori del nucleo principale della cellula.
L’elevata fragilità del rivestimento di tali micronuclei favorisce il rilascio nell’ambiente cellulare del loro contenuto e contribuisce allo sviluppo canceroso. “È così che queste strutture diventano potenti catalizzatori del caos cellulare tipico dei tumori” racconta Santaguida.
“Prima del nostro studio, era noto che il rivestimento dei micronuclei fosse fragile, ma non sapevamo perché ci fossero dei problemi nel ripararlo. Ora abbiamo capito che la ragione per cui il rivestimento del micronucleo non viene riparato e collassa sta nelle funzioni e nella concentrazione della proteina p62.”
“Abbiamo anche osservato che i tumori con un’alta instabilità cromosomica ed elevati livelli di p62 tendono ad avere una peggiore prognosi” commenta il ricercatore.
Date queste caratteristiche, p62 potrebbe essere utilizzata in futuro come marcatore prognostico, cioè per aiutare i medici a prevedere e gestire al meglio il percorso clinico di pazienti con tumori caratterizzati da alta instabilità dei cromosomi. Tra questi vi sono i tumori del sistema gastrointestinale, dell’ovaio e della mammella.
Identificata la Proteina CCRL2 come Marcatore Prognostico nel Tumore al Polmone
La proteina CCRL2 può indicarci l’andamento e l’aggressività della malattia perché ha un ruolo cruciale nei meccanismi di difesa del nostro organismo. A scoprirlo è stato uno studio, sostenuto da Fondazione AIRC, diretto e coordinato dall'Università degli Studi di Brescia e Humanitas.
La proteina CCRL2 si trova sulla superficie di moltissimi tipi di cellule. In particolare, nel polmone, questa proteina è espressa dall’endotelio vascolare, ovvero nel tessuto che riveste i vasi sanguigni all’interno, dove agisce per favorire il richiamo delle cellule “Natural Killer”, i “soldati” del nostro sistema immunitario deputati a uccidere il cancro, e costituiscono la prima linea di difesa dell’organismo, perché sono in grado di distruggere le cellule tumorali.
“Questo ci ha permesso di identificare le cellule Natural Killer - aggiunge Sozzani - come sentinelle essenziali nei confronti dei tumori polmonari, e di associare i livelli di espressione della proteina CCRL2 con l’aggressività della crescita tumorale”.
In particolare, i ricercatori hanno evidenziato come nei tessuti tumorali il cancro tende a inattivare l’espressione di questa proteina, per ostacolare le risposte immunitarie dell’organismo volte a contrastare la crescita del tumore.
Per questa funzione, CCRL2 si candida a essere un nuovo marcatore prognostico del tumore”, dice Alberto Mantovani, immunologo di fama internazionale, direttore scientifico di Humanitas e docente di Humanitas University, insieme al quale è stato condotto lo studio. La ricerca, infatti, sostiene l’ipotesi che la proteina CCRL2 abbia un ruolo importante nell’attivazione della protezione antitumorale da parte del nostro sistema immunitario.
Secondo i ricercatori, i risultati dello studio sono destinati a fare da apripista per futuri approfondimenti: l’obiettivo ora è comprendere se questa proteina possa concretamente rappresentare un nuovo marcatore, utilizzabile dagli oncologi per formulare la prognosi nei pazienti con tumore al polmone.
Nuove Prospettive sulla Modifica Chimica delle Proteine e il Loro Ripiegamento
Sono andati a caccia degli errori nascosti nelle cellule, per arrivare a intercettare meccanismi che potrebbero avere un ruolo nello sviluppo di diverse malattie, tra cui i tumori.
Un team di ricercatori dell'università di Trento, insieme a colleghi dell'università di Milano-Bicocca firma uno studio che indaga sul funzionamento delle nanomacchine fondamentali degli organismi viventi, le proteine, che svolgono innumerevoli funzioni nel ciclo biologico della cellula.
Il lavoro degli esperti suggerisce che modifiche chimiche in particolari posizioni delle proteine possono avvenire già in momenti precoci della loro sintesi e in zone inaccessibili. Mutazioni nelle stesse posizioni potrebbero essere rilevanti per capire di più sulle dinamiche di alcune malattie.
Ogni secondo, spiegano gli autori, milioni di proteine vengono prodotte sotto forma di catene fatte di diversi amminoacidi. Ma per funzionare bene, queste catene devono ripiegarsi su se stesse nel modo giusto, fino ad acquisire una forma specifica nella quale possono svolgere la loro funzione biologica.
E' noto che, per innescare specifici processi biochimici, la cellula è in grado di modificare la struttura chimica delle proteine ripiegate, agendo con molecole chiamate 'enzimi' su specifici punti della loro superficie.
Lo studio ha messo in luce un nuovo meccanismo, per il quale la modifica della struttura chimica delle proteine avviene già durante la fase di ripiegamento. In particolare, la ricerca si è concentrata su una modifica chimica chiamata 'fosforilazione', che di solito serve a regolare l'attività delle proteine.
Il lavoro mostra che, se questa trasformazione colpisce punti nascosti nella struttura della proteina, può causare un errore nel processo di ripiegamento, 'segnando' la proteina per una rapida distruzione.
Il risultato è frutto della collaborazione tra il gruppo di Emiliano Biasini, biochimico nel Dipartimento di Biologia cellulare, computazionale e integrata (Cibio) dell'università di Trento e quello di Pietro Faccioli, esperto di biofisica computazionale all'università di Milano-Bicocca e afferente all'Istituto nazionale di Fisica nucleare (Infn).
Nella biologia classica, la maggior parte delle modifiche chimiche delle proteine avvengono dopo che queste sono state prodotte e hanno assunto la loro forma finale. In particolare, la fosforilazione avviene in punti accessibili della proteina: sulla sua 'superficie'.
Ma il gruppo ha scoperto che in una rilevante quantità di proteine umane - circa una su tre - esistono siti di fosforilazione completamente nascosti all'interno della struttura e quindi inaccessibili agli enzimi responsabili della loro modifica chimica.
L'ipotesi è quindi che la modifica chimica avvenga prima che la proteina finisca di ripiegarsi su se stessa. Grazie a sofisticate simulazioni al calcolatore, gli studiosi hanno osservato che alcune proteine si fermano temporaneamente in 'stati intermedi' durante il loro ripiegamento.
È in queste 'stazioni di sosta' che gli enzimi possono intervenire, applicando modifiche chimiche prima che la proteina abbia completato la sua forma finale. Esperimenti biochimici basati su proteine modificate geneticamente per mimare l'effetto della fosforilazione hanno confermato questa ipotesi.
Confrontando le informazioni con database di mutazioni tumorali, i ricercatori hanno trovato che alcune mutazioni che imitano la fosforilazione in questi siti cosiddetti 'criptici' possono favorire lo sviluppo del tumore, ad esempio disattivando geni che normalmente bloccano il cancro (oncosoppressori).
I risultati mostrano che la fosforilazione può avvenire già durante la sintesi della proteina (non solo dopo), influenzandone il corretto ripiegamento e la sua espressione. Si apre così una nuova strada di ricerca, per capire come queste modifiche 'criptiche' possano influenzare la salute e contribuire a malattie.
Tabella Riassuntiva delle Proteine Coinvolte nella Ricerca sul Cancro
| Proteina | Ruolo | Implicazioni Cliniche |
|---|---|---|
| RAD51 | Riparazione del DNA | Predice la resistenza alla chemioterapia nel tumore del colon |
| p62 | Inibisce la riparazione dei micronuclei | Marcatore prognostico per tumori con instabilità cromosomica (ovaio, seno, gastrointestinale) |
| CCRL2 | Richiamo delle cellule Natural Killer | Marcatore prognostico nel tumore al polmone |