La corposa mole di farmaci dimagranti del passato era basata soprattutto sull’effetto anoressizzante delle amfetamine. Una volta compresi gli elevati rischi e l’inefficacia nel loro uso prolungato, le amfetamine sono state marginalizzate, per lasciare spazio ad altre molecole.
Generalità sull'Obesità
L’obesità, come ormai noto, è una patologia multifattoriale ed a livello mondiale stiamo assistendo ad una vera e propria “epidemia di obesità”. Questa affermazione deriva da risultati epidemiologici che indicano come, ad esempio, circa il 30-40% della popolazione americana sia in sovrappeso. Bisogna specificare che il grasso addominale, di pazienti obesi, rappresenta la principale causa di aumento del rischio di malattia cardiovascolare e diabetica.
Il comportamento alimentare è l’espressione di numerosi processi fisiologici e nello specifico: endocrini, neuropsicologici e psicologici. Non bisogna sorprendersi che, vista l’enorme diffusione della malattia, ci sia un interesse nello sviluppare nuove molecole capaci di avere un effetto terapeutico valido. Si tenga presente che la maggior parte dei farmaci presenti sul mercato non è capace di mantenere una perdita di peso superiore al 10% annuo.
Cos'è la Sibutramina
La sibutramina (nomi commerciali Reductil, Ectiva) ha una storia interessante: negli anni ’80 l’industria farmaceutica sperava di farne un antidepressivo, poiché agisce aumentando le concentrazioni dei neurotrasmettitori cerebrali, noradrenalina e serotonina; il senso di sazietà, legato a questo meccanismo, ha determinato il suo cambio d’uso: da antidepressivo a farmaco dimagrante ad azione centrale (cioè, sul cervello).
La sibutramina è un farmaco antiobesità, nello specifico risulta essere una miscela racemica di due enantiomeri R ed S. La molecola appartiene alla classe farmaceutica degli inibitori della ricaptazione della serotonina e nordadrenalina. Essa ha mostrato un profilo d’efficacia simile a quello di altri “antidepressivi” ed è caratterizzata dall’avere due metaboliti attivi: la desmetilsibutramina e la didesmetilsibutramina.
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I valori di IC50 delgi enantiomeri R di questi metaboliti, indicano in vitro, un’azione di inibizione del reuptake della dopamina e di noradrenalina maggiori rispetto a quelli relativi alla serotonina. Gli enantiomeri R presentano, entrambi, un effetto anoressizzante maggiore rispetto alla miscela racemica e agli stessi enantiomeri S. Questi dati indicano come, la loro enantioselettività, renda queste molecole sicure per il trattamento dei disordini alimentari nel paziente obeso.
La sibutramina (N-[1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N,N-dimetilamina) è un farmaco ad azione centrale, inibitore del reuptake della serotonina e noradrenalina, impiegato nel trattamento dell’obesità. Chimicamente è correlata all’amfetamina. La sibutramina subisce esteso metabolismo di primo passaggio epatico ed è convertita, per demetilazione, in due metaboliti farmacologicamente attivi, M1 e M2.
I due metaboliti possiedono in vitro attività inibitoria del reuptake della noradrenalina e serotonina circa 3-5 volte maggiore rispetto a quella evidenziata verso dopamina (73 vs 54 vs 16%, rispettivamente inibizione di noradrenalina, serotonina e dopamina). L’inibizione del reuptake aumenta la concentrazione a livello centrale di serotonina e noradrenalina, e in minor misura di dopamina.
La sibutramina e i relativi metaboliti attivi non stimolano il rilascio delle monoamine, né inibiscono le monoaminossidasi. Non possiedono affinità verso i recettori serotoninergici (5HT1, 5HT1A, 5Ht1B, 5HT2A, 5HT2C), adrenergici (beta1, beta2, beta3, alfa1, alfa2), dopaminergici (D1, D2), muscarinici, istaminergici (H1), verso i recettori per benzodiazepine e i recettori postsinaptici dell’acido glutammico NMDA.
La sibutramina è un anoressizzante centrale; l'effetto sul dispendio energetico sembra meno importante ed è scarsamente documentato. Numerosi studi clinici hanno dimostrato la sua efficacia nel ridurre il peso corporeo (mediamente del 5-10%) rispetto a quello iniziale. La perdita di peso è massima entro i primi sei mesi; protraendo l'assunzione del farmaco fino a due anni, circa la metà dei pazienti riesce a mantenere il peso raggiunto. Alla sospensione del trattamento il peso perso viene in parte recuperato.
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Meccanismo d'Azione
La sibutramina agisce andando ad inibire la ricaptazione delle monoamine noradrenalina e serotonina, ma non dopaminergica in vivo. La sua efficacia si esplica con un meccanismo che sia di tipo inibitorio sull’assunzione del cibo che stimolatorio della sua spesa energetica o termogenesi.
Studi su animali e volontari hanno dimostrato che una somministrazione in acuto del farmaco, porta ad una diminuzione della quantità e della durata dei pasti ma non della frequenza. L’effetto perdura per oltre 24 ore , fino a scomparire intorno alle 48 ore dall’assunzione. Studi in doppio cieco condotti con placebo hanno inoltre confermato che una dose di sibutramina di 30 mg, in pazienti obesi, portava ad una perdita fino a 6.1 Kg rispetto ai 0.9 Kg del placebo.
La sibutramina agisce sia sul senso di sazietà (neurotrasmettitore coinvolto: serotonina) sia incrementando la termogenesi (neurotrasmettitore coinvolto: noradrenalina). Quest’effetto si esplica con l’attenuazione della riduzione del metabolismo a riposo, che si verifica fisiologicamente durante la perdita di peso.
L’effetto calorigeno della sibutramina è da ricondurre alla stimolazione dell’attività beta3 del tessuto adipose bruno, che però nell’uomo rappresenta una percentuale di tessuto adiposo molto piccola. La sibutramina quindi agisce sui due obiettivi fondamentali dell’approccio terapeutico al trattamento dell’obesità, vale a dire l’introito calorico (assunzione di cibo) e il dispendio energetico (termogenesi).
Il meccanismo d’azione della sibutramina è basato su una completa integrazione, a livello centrale, degli effetti dei neurotrasmettitori coinvolti. Infatti la somministrazione di farmaci attivi singolarmente sul sistema adrenergico (nisoxetina) oppure serotoninergico (fluoxetina) oppure beta bloccante (atenololo ad elevato dosaggio) non esplicano l’effetto farmacologico della sibutramina.
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Applicazioni Terapeutiche
Il farmaco viene utilizzato come già specificato per il trattamento dell’obesità. In soggetti obesi e diabetici il farmaco ha dimostrato l’induzione di calo ponderale, e diminuzione dell’emoglobina glicosilata con relativo ridimensionamento del grasso viscerale addominale.
Lo studio di riferimento per la molecola è stato sicuramente lo STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance). Lo studio aveva queste caratteristiche:
- Reclutamento di 600 pazienti obesi
- Dose di sibutramina : 10 mg al dì
- Dieta ipocalorica
- Durata: 6 mesi
In uno step successivo, su 600 pazienti, circa 467 avevano ottenuto un calo ponderale superiore al 5% rispetto al peso iniziale. Questi sono stati presi e randomizzati nuovamente per essere trattati con sibutramina o placebo per ulteriori 18 mesi, per la valutazione del calo ponderale nel tempo. Si tenga presente che in caso di aumento ponderale, il dosaggio veniva aumentato a 20 mg/die.
La riduzione ponderale media del gruppo soggetto a somministrazione della molecola è stata in media di 11,3 Kg nell’arco di 6 mesi. Una somministrazione ulteriore di farmaco nel tempo non ha mostrato una perdita di peso. La nota dolente è che alcuni pazienti hanno recuperato il peso iniziale, mentre il 69% è riuscito a mantenere la perdita di peso per i 2 anni successivi. Dallo studio è emerso che il 25% dei pazienti trattati con sibutramina aveano mantenuto il 100% del calo ponderale ottenuti nella prima fase di trattamento.
L’impiego di sibutramina in associazione ad un regime dietetico ipocalorico e di esercizio fisico in pazienti obesi consente di perdere fino al 10% del peso corporeo. In un trial multicentrico della durata di 24 settimane, la somministrazione di sibutramina (1, 5, 10, 15, 20, 30 mg/die) ha determinato una riduzione del peso corporeo rispettivamente di 2,7%, 3,9%, 6,1%, 7,4%, 8,8% e 9,4% rispetto alla perdita dell’1,2% nel gruppo placebo.
La somministrazione prolungata (12 mesi) di sibutramina (10-15 mg/die) ha indotto una perdita di peso pari a 4,8 e 6,1 kg, mentre nel gruppo placebo la riduzione media non ha superato 1,8 kg. In un altro trial, sempre della durata di 12 mesi, le percentuali di pazienti che hanno ottenuto una riduzione del proprio peso del 5% sono state pari a 56,9 vs 40 vs 20,4%, rispettivamente con sibutramina 15 e 10 mg e placebo.
La sibutramina è efficace nel diminuire l’assunzione di cibo indipendentemente dal regime dietetico. In pazienti obesi (BMI compreso fra 30,5 e 41,9), con dieta libera, la somministrazione di sibutramina (30 mg) ha indotto una riduzione della quantità di cibo del 23% (1762 kJ), rispetto a placebo dopo 7 giorni di terapia; del 19% (1490 kJ) e 26% (2079 kJ) dopo 14 giorni, rispettivamente con sibutramina 10 e 30 mg/die.
In un trial di confronto con dexfenfluramina, la riduzione media di peso ottenuta in pazienti con BMI uguale o superiore a 27 kg/m2 è stata di 4,7 kg con sibutramina e 3,6 kg con dexfenfluramina. Il profilo di tollerabilità per le due molecole è stato simile e la percentuale di pazienti che hanno sperimentato effetti collaterali è risultata elevata in entrambi i gruppi (77%).
Nello studio STORM, dopo 24 mesi, poco meno della metà dei pazienti trattati (43%) era riuscita a mantenere almeno l’80% del peso corporeo raggiunto al termine del periodo di dieta ipocalorica più sibutramina (10 mg/die) (primi 6 mesi), contro il 16% dei pazienti non trattati con sibutramina. Nei pazienti trattati erano risultati più frequenti effetti collaterali cardiovascolari quali incremento pressorio (0,1 mmHg di sistolica, 2,3 mmHg di diastolica) e incremento della frequenza cardiaca (+ 4,1 bpm).
In pazienti obesi con resistenza all’insulina (valutata in base alla glicemia allo steady state - SSPG - dopo infusione continua di 180 minuti di octreotide, insulina e glucosio), la perdita di peso indotta da sibutramina ha migliorato la sensibilità tissutale all’insulina (riduzione significativa di SSPG), evidenziata dalla diminuzione della glicemia e dell’insulinemia nelle 24 ore. Nei pazienti con sensibilità normale all’insulina, la diminuzione di peso non ha modificato il valore di SSPG.
La sibutramina (10 mg b.i.d.), somministrata a pazienti (150) con BMI > 30 kg/m2, è risultata più efficace di orlistat (120 mg t.i.d.) e metformina (850 mg b.i.d.) nel ridurre il peso corporeo (riduzione ponderale dopo 6 mesi: 13,57% vs 9,06% vs 9,90%). Gli altri parametri considerati sono stati riduzione del girovita (riduzione del 10,43% vs 6,64% vs 8,10%); diminuzione della glicemia a digiuno e postprandiale; diminuzione della resistenza insulinica, misurata secondo il modello omeostatico HOMA (38,63% vs 32,73% vs 39,28%); diminuzione dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo VLDL, trigliceridi, lipoproteina (A) e apolipoproteina B, acido urico, frequenza cardiaca e pressione sistolica e diastolica.
Uno studio condotto tra 498 adolescenti (12-16 anni) obesi (BMI: 28,1-46,3 Kg/m2) ha dimostrato che gli effetti cardiovascolari della sibutramina vengono bilanciati dalla riduzione del BMI; infatti, in questa categoria di pazienti, la sibutramina in 12 mesi, ha prodotto una riduzione media del BMI di 2,6 Kg/m2 rispetto al placebo; piccole diminuzioni nella pressione sanguigna e nella frequenza cardiaca sono state rilevate sia nel gruppo placebo che nel gruppo sibutramina.
Effetti Collaterali
Tutti gli effetti collaterali relativi alla sibutramina sono rappresentati da un lieve ma significativo aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Per tale motivo ne viene sconsigliato l’uso in tutti i soggetti con malattia cardiovascolare e nei soggetti con ipertensione non adeguatamente trattata.
Tra gli altri effetti ritroviamo: secchezza delle fauci, costipazione, infezioni, faringiti, insonnia e cefalea. La sibutramina veniva impiegata al dosaggio di 10 o 15 mg in un unica somminsitrazione giornaliera. Il farmaco non è più presente sul mercato dal 2010 a causa dei potenziali effetti negativi sul sistema cardiovascolare.
La sibutramina provoca un aumento della pressione arteriosa (mediamente 2-3 mmHg della diastolica) e della frequenza cardiaca (da 3 a 6 battiti al minuto); nei pazienti obesi, che sono già a rischio per problemi cardiovascolari, possono verificarsi aumenti anche significativi, potenzialmente pericolosi. Nello studio della durata di due anni, l'incremento pressorio e della frequenza cardiaca si è manifestato nell'8% dei trattati rispetto al 3% del placebo.
In tutti i pazienti in terapia con sibutramina la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca vanno monitorate. In caso di aumenti persistenti il trattamento va interrotto. Altri effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza rispetto al placebo sono stati nausea (7% vs. 1%), bocca secca (9% vs. 3%), stitichezza (9% vs. 4%), dolori addominali (8% vs. 4%) e insonnia (8% vs. 3%); il 14% dei pazienti ha sospeso il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati.
Al momento il farmaco non sembra causare anomalie delle valvole cardiache come quelle che hanno portato al ritiro di fenfluramina e dexfenfluramina, e non ci sono per ora segnalazioni di casi di ipertensione polmonare primaria. E' opportuno tuttavia prestare attenzione all'eventuale insorgere di sintomi quali dispnea progressiva, dolore toracico ed edema alle caviglie.
La sibutramina è controindicata nei pazienti che hanno una storia di malattia coronarica, insufficienza cardiaca, aritmie, patologie cerebrovascolari (ictus o TIA), arteriopatia periferica occlusiva e ipertensione non controllata (> 145/90 mmHg). Prima di intraprendere il trattamento, e ad intervalli regolari nel corso dello stesso, occorre controllare i valori pressori. Non essendovi dati di sicurezza in gravidanza, le donne in età fertile dovrebbero impiegare un adeguato metodo contraccettivo.
L'assunzione contemporanea con altri farmaci serotoninergici, come gli antidepressivi SSRI o farmaci antiemicranici può scatenare una rara ma pericolosa "sindrome serotoninica" e va perciò evitata. Controindicati anche litio, meperidina, pentazocina, fentanyl e destrometorfano. Inibitori del CYP3A4 come il ketoconazolo, l'eritromicina e la ciclosporina possono aumentare le concentrazioni sieriche di sibutramina. I pazienti che assumono sibutramina insieme a questi farmaci possono manifestare incrementi pressori superiori a quelli indotti dalla sola sibutramina.
La noradrenalina, infatti, oltre ad aumentare il consumo di ossigeno a riposo, innalza la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca; possibile anche la comparsa di insonnia, bocca secca, sindrome da serotonina e cefalea. In media si parla di un rialzo pressorio di 2-4 mmHg sia per la massima che per la minima, mentre la frequenza cardiaca accelera mediamente di 4 o 6 battiti al minuto.
Dosaggio
La dose iniziale raccomandata di sibutramina è di 10 mg al giorno. Se dopo 4 settimane non si ottiene una perdita di peso adeguata (circa 2 kg), e se il farmaco è ben tollerato, si può passare a 15 mg al giorno. Se neppure con questo dosaggio si ottiene un dimagrimento adeguato, il trattamento va sospeso.
Attualmente, la terapia con sibutramina si basa su un dosaggio iniziale di 10 mg/die, che può essere aumentato di 5 mg in caso di necessità.
Tabella Riassuntiva Effetti Collaterali e Controindicazioni
| Effetti Collaterali Comuni | Controindicazioni Principali |
|---|---|
| Aumento della pressione arteriosa | Malattia coronarica |
| Aumento della frequenza cardiaca | Insufficienza cardiaca |
| Secchezza delle fauci | Aritmie |
| Costipazione | Patologie cerebrovascolari (ictus o TIA) |
| Insonnia | Arteriopatia periferica occlusiva |
| Cefalea | Ipertensione non controllata |
| Nausea | Gravidanza |
Sospensione del Farmaco
Pertanto, l’AIFA dopo un lungo iter che l’ha vista impegnata proprio al fianco delle Autorità europee, ha disposto anche in Italia a scopo cautelativo la sospensione di vendita e di utilizzo, con decorrenza immediata, di tutti i medicinali a base di Sibutramina (nomi commerciali: Ectiva e Reductil) incluse le preparazioni magistrali approntate in farmacia. Questo significa che i prodotti contenenti Sibutramina non si trovano più in farmacia. L’AIFA, infatti ne ha disposto un ritiro immediato di tutte le confezioni in commercio.
Si tratta di una sospensione e non di un ritiro senza appello semplicemente perché si da la possibilità alla aziende produttrici di dimostrare, attraverso dati scientifici, la risoluzione dei problemi identificati.
La sibutramina è un farmaco destinato al trattamento dell'obesità. Agisce a livello del sistema nervoso centrale con meccanismo d'azione simile a quello di alcuni farmaci antidepressivi, inibendo la ricaptazione sinaptica (reuptake) di noradrenalina, serotonina ed in misura minore di dopamina. Più che migliorare il tono dell'umore, la sibutramina agisce come farmaco anoresizzante, facilitando la comparsa del naturale senso di sazietà postprandiale.
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