Il metabolismo cellulare è la serie di reazioni biochimiche che avvengono nelle cellule; alcune di queste reazioni permettono di ottenere le molecole e l’energia di cui le cellule hanno bisogno. La massima produzione di energia nella cellula si ottiene attraverso processi che hanno luogo nei mitocondri, possibili in presenza di ossigeno.
Metabolismo Cellulare: Rompere e Costruire
Per metabolismo cellulare si intende l’insieme delle reazioni biochimiche che avvengono all’interno delle cellule. Le reazioni possono essere facilitate dagli enzimi, particolari proteine che funzionano da catalizzatori, rendendo possibile se non accelerando la reazione in cui sono coinvolti. Gli enzimi legano in maniera altamente specifica uno o più substrati, le molecole coinvolte nella reazione, facilitando così la loro trasformazione nei prodotti della reazione stessa, che sono poi rilasciati dall’enzima.
Spesso perché all’interno delle cellule avvengano le trasformazioni molecolari desiderate da un prodotto iniziale a uno finale, occorrono più fasi, ciascuna delle quali può essere catalizzata da un diverso enzima. In ciascuna di queste fasi, un substrato viene convertito in un prodotto, che a sua volta diventa il substrato per la reazione successiva. Via metabolica, o in inglese pathway metabolico, è l’espressione utilizzata per indicare un insieme di queste reazioni in sequenza. Le cellule sono in grado di controllare le vie metaboliche a seconda dei propri bisogni e ci riescono anche grazie alla regolazione dell’attività degli enzimi stessi.
Sono dette cataboliche quelle vie che permettono la degradazione di molecole complesse. In queste reazioni, le molecole sono trasformate nei loro costituenti (per esempio, dalle proteine si ottengono gli amminoacidi), mentre l’energia viene rilasciata come calore oppure immagazzinata sotto forma di particolari molecole. La sintesi di nuove molecole, le macromolecole, avviene attraverso vie definite anaboliche, che possono partire proprio dai prodotti del catabolismo e che per procedere hanno bisogno di energia. Per far sì che le cellule controllino i propri livelli di metaboliti fondamentali e abbiano a disposizione una quantità sufficiente di energia, le vie cataboliche e anaboliche devono essere in equilibrio.
Vie Metaboliche: Più Strade per Obiettivi Comuni
L’energia non si crea né si distrugge, ma si trasforma. Da dove arriva allora l’energia di cui hanno bisogno le cellule? Nel caso di alcuni tipi di batteri, delle alghe e delle piante la “fonte” è rappresentata dal sole. Nel noto processo di fotosintesi, le cellule catturano l’energia solare e la utilizzano per produrre molecole organiche. Altri organismi, come gli esseri umani, funzionano diversamente e ricavano le molecole organiche dall’alimentazione.
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Attraverso la nutrizione gli esseri umani ottengono l’acqua e i nutrienti, quali carboidrati, grassi, proteine, sali e minerali, che vengono se necessario scomposti in prodotti più piccoli, quindi assorbiti nel circolo ematico e recapitati a tessuti e cellule che ne hanno bisogno. L’energia è contenuta nei legami chimici delle molecole dei nutrienti e, attraverso diversi processi, viene trasformata in una forma che le cellule possono utilizzare. Rilasciata dalla rottura di tali legami, l’energia viene immagazzinata sotto forma di molecole ad alta energia, come l’ATP (adenosina trifosfato), il trasportatore di energia più abbondante nelle cellule.
Respirazione Cellulare e Ciclo di Krebs
La respirazione cellulare è un processo mediante il quale le cellule ricavano l’energia dai nutrienti. La degradazione di carboidrati, grassi e proteine converge in una via centrale del metabolismo, il cosiddetto ciclo dell’acido citrico (detto anche ciclo degli acidi tricarbossilici o ciclo di Krebs dal nome del suo scopritore, Hans Krebs). Il ciclo dell’acido citrico avviene all’interno dei mitocondri, le centrali energetiche della cellula. A questo ciclo, da cui si formano anidride carbonica e altre importanti molecole, segue la fosforilazione ossidativa, la fase di massima resa in termini di formazione di molecole di ATP, che vede il coinvolgimento della catena di trasporto degli elettroni ed è resa possibile da diverse proteine situate nella membrana interna dei mitocondri. Nell’insieme questo processo consuma ossigeno e produce anche acqua.
Nei diversi passaggi che portano dalla demolizione dei nutrienti al ciclo di Krebs, ha un ruolo importante una particolare molecola, chiamata acetilcoenzima A. La sua formazione a partire dal glucosio inizia nel citoplasma della cellula con la glicolisi, una via metabolica che non necessita di ossigeno e in cui da una molecola di glucosio si formano due molecole di piruvato, con un guadagno netto di due molecole di ATP, un numero decisamente inferiore rispetto alla fosforilazione ossidativa, e altre molecole. Il piruvato è poi trasportato nei mitocondri e convertito nell’acetilcoenzima A, che entra così nel ciclo di Krebs.
Controllo dell'Energia
La trasformazione dell’energia chimica in una forma utile alle cellule viene regolata tramite diverse modalità. Per esempio, le cellule possono rispondere a certi segnali o non possedere alcuni organuli (come i globuli rossi, che non hanno mitocondri). Centrale è la disponibilità di ossigeno. In condizioni di assenza o di bassi livelli di ossigeno, il piruvato prodotto dalla glicolisi potrà avere un diverso destino: invece di entrare nei mitocondri, resterà nel citoplasma dove, grazie al coinvolgimento di un particolare enzima, si produrrà il lattato (o acido lattico). Si noti che, quando le cellule muscolari fanno affidamento sulla glicolisi per la produzione di energia a causa della bassa disponibilità di ossigeno, è proprio l’accumulo di questo prodotto che provoca la caratteristica sensazione di dolore.
Glicolisi e Fermentazione
Il glucosio dà energia a tutte le nostre cellule ed è solubile, quindi è facile da trasportare attraverso il sangue. Il glucosio viene scisso rapidamente per ricavarne energia. In una provetta il glucosio forma anidride carbonica, acqua, luce e calore. La glicolisi permette di trasformare il glucosio in una forma più facilmente utilizzabile, ATP. La glicolisi è la demolizione del glucosio in due frammenti di tre atomi di carbonio, e infine isomerizzato e disidratato, e produce quattro ATP. La glicolisi permette di conservare l'energia della demolizione parziale del glucosio ad acido piruvico nella cellula, o per creare nuova energia chimica. Durante la glicolisi il NAD+ (nicotinamide adenina dinucleotide) viene ridotto a NADH. Se il NADH non venisse riconvertito, questo sarebbe subito esaurito e la glicolisi si fermerebbe.
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Esistono tre meccanismi per rigenerare il NAD+:
- Respirazione cellulare.
- Fermentazione alcolica.
- Fermentazione lattica.
Nella fermentazione alcolica, l'acetaldeide accetta gli elettroni sottratti dalla glicolisi come molecola ossidante, formando alcol etilico che è espulso dalla cellula. Nella fermentazione lattica, l'acido piruvico prodotto dalla glicolisi è convertito in acido lattico.
Enzimi e Glicolisi
Ogni reazione può essere accelerata da un enzima. Gli enzimi sono proteine che hanno bisogno di energia, o molecole organiche per completare la propria azione. Gli enzimi lavorano in funzione del ritmo con il quale le molecole di zucchero possono arrivare a loro. La glicolisi richiede un investimento iniziale di due molecole di ATP per avviare il processo. Il primo enzima aggiunge un fosfato al glucosio, formando glucosio-6-fosfato. L'enzima esochinasi cambia la forma al glucosio dopo che questo si è legato nel sito attivo, e permette al glucosio di entrare nel sito attivo, per facilitare la reazione con ATP.
Le esochinasi del lievito sono un buon modello umano. Le esochinasi hanno necessità lievemente diverse di vari tipi di cellule. (PDB 1dgk). Le esochinasi sono a due enzimi di lievito legati testa-a-coda, con un sito attivo quasi identico. Un enzima manca di un piccolo segmento e non sa compiere la reazione di trasferimento del fosfato, senza aggiungere o rimuovere atomi.
Fosfoglucosio Isomerasi
Il glucosio-6-fosfato è convertito in fruttosio-6-fosfato (mostrato in giallo). L'enzima fosfoglucosio isomerasi catalizza questa reazione in entrambe le direzioni. Un altro enzima compie la reazione inversa e lo converte in glucosio-6-fosfato. Il fruttosio-2,6-bisfosfato non è uno zucchero per ricavarne energia, ma piuttosto come un messaggero molecolare, di molti tipi di cellule. (mdm 5-2007) del ciclo di Krebs. Questo enzima è un importante punto di regolazione della glicolisi. Molti dei metaboliti prodotti nelle prime tappe della glicolisi, possono essere usati anche da altri processi cellulari. Se la cellula ha bisogno di energia, questo è destinato ad essere spezzato in frammenti. L'enzima fosfofruttochinasi sente i livelli di energia diverse e decide se è il momento giusto per rompere lo zucchero. Quando la cellula ha bisogno di sintetizzare ATP, e così l'enzima si attiva. L'enzima fosfofruttochinasi è composto di quattro subunità identiche. Nelle cellule umane sono anche più grandi e più complessi.
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La fosfofruttochinasi inattiva è mostrata qui (file PDB 6pfk, verde). Quando l'enzima non è legato ad una molecola, è inattivo e ha una forma diversa. In questi sono legate altre molecole di ADP, segnate con asterischi. Tutto l'enzima si deforma quando l'ADP si lega ai siti regolatori. La forma attiva è mostrata in basso, mentre quella inattiva è mostrata a destra (file PDB 6pfk). Quando la quantità di ADP scende, la forma del sito attivo cambia e l'enzima attivo diventa inattivo. Quando la quantità di ADP sale, la glicolisi è attivata e la cellula è pronta per tagliarla, producendo due pezzi simili, ognuno con un solo fosfato legato.
Aldolasi
L'enzima aldolasi prende il fruttosio-1,6-bisfosfato e usa una condensazione aldolica per scinderlo in due molecole più piccole per riformare il fruttosio-1,6-bisfosfato. L'aldolasi si trova nelle nostre cellule muscolari ed è composto di quattro subunità identiche, ognuna col suo proprio sito attivo, per la scissione del fruttosio. L'enzima aldolasi stabilizza il fruttosio durante la reazione di scissione. Un atomo di fruttosio-1,6-bisfosfato (con i tre carboni verdi) legato alla lisina nel sito attivo, è necessario per la scissione dello zucchero. Questo atomo di lisina è necessario per ognuno dei due pezzi. Il resto della molecola è mostrato nel file PDB 1zen.
Trioso Fosfato Isomerasi
L'enzima trioso fosfato isomerasi interconverte i due pezzi uno nell'altro. L'enzima compie il trasferimento di un protone ad un atomo di carbonio e lo sostituisce su un atomo di carbonio vicino. Un particolare amminoacido di acido glutammico (Glu 165) compie il trasferimento, velocemente della reazione non catalizzata. La trioso fosfato isomerasi assicura che le molecole possono arrivare all'enzima . La trioso fosfato isomerasi è composto di otto subunità di una catena beta con la coda di quella vicina.
Gliceraldeide-3-Fosfato Deidrogenasi
Durante la glicolisi, l'energia delle aldeidi è molto facilmente ossidabili ad acidi, diventando NADH. La gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi è composto di quattro subunità identiche, legato in tutti e quattro i siti attivi, insieme con due ioni fosfato, nel sito che posiziona lo ione fosfato inorganico entrante per la reazione. Un amminoacido cisteina si è appena legata, un legame con il carbonio aldeidico. Lo ione fosfato inorganico assiste la reazione, e produce una molecola di ATP. La gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi converte la molecola in glicerico 1,3-bisfosfato.
Fosfoglicerato Chinasi
L'enzima fosfoglicerato chinasi compie il trasferimento della molecola di ATP. L'enzima fosfoglicerato chinasi ha una tasca per l'acido glicerico 1,3-bisfosfato. Questo aiuta l'enzima a legarsi strettamente e compie il trasferimento del fosfato. Il guadagno di ATP nelle prime 7 tappe della glicolisi è stato zero, e dopo la tappa n. 7 si sono guadagnati 2 ATP. L'enzima fosfoglicerato mutasi sposta il fosfato rimasto sull'acido 3-fosfoglicerico.
Enolasi
L'enzima enolasi disidrata l'acido 2-fosfoglicerico per formare l'acido fosfoenolpiruvico. L'enzima piruvato chinasi trasferisce il fosfato per formare ATP. La reazione è coniugata con il carbossile della molecola, prima e dopo che l'acqua è stata rimossa. L'enolasi usa due ioni metallici in questa reazione, e la tiene nella giusta posizione. Un ione magnesio (blu) lega la molecola e aiuta la catalisi. L'acqua si trova nella posizione ideale per catalizzare la reazione. La glicolisi ha un guadagno netto di ATP.
Piruvato Chinasi
L'enzima piruvato chinasi trasferisce il fosfato all'ADP formando ATP, chetone stabile formando acido piruvico. L'enzima piruvato chinasi funziona progressivamente all'aumentare dei livelli del suo materiale di partenza, che molte materie prime sono disponibili, come ATP e amminoacidi. L'enzima piruvato chinasi cambia forma a seconda della loro presenza, con subunità flessibili sistemate a forma di stella, quando si legano molecole nei siti di regolazione, mentre i siti regolatori si trovano a sinistra e a destra. L'enzima piruvato chinasi ha molecole di fruttosio 1,6-bisfosfato (magenta) legate nei siti regolatori, uno ione potassio ed uno ione manganese (verdi) che aiutano la reazione.
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