Le patologie cardiovascolari (CVD) sono responsabili di oltre 4 milioni di decessi all'anno in Europa, corrispondenti al 45% della mortalità complessiva. Numerose evidenze supportano il ruolo della riduzione dei livelli di colesterolo LDL (C-LDL) nel diminuire il rischio di ASCVD, in misura proporzionale all’abbassamento del C-LDL stesso.
L'accumulo di lipidi nella parete dei vasi sanguigni, soprattutto di quelli trasportati dalle LDL (le lipoproteine aterogene per eccellenza) è in grado di causare una infiammazione del vaso, un processo noto come aterosclerosi. La aterosclerosi determina la formazione di placche, che complicandosi limitano il flusso di sangue al cuore o al cervello, con conseguenze che possono essere in alcuni casi fatali. L'evidenza è ormai chiara ed indiscutibile: il colesterolo delle LDL è una causa diretta e comprovata di eventi come infarti, ictus e, quindi anche e, di morte per malattie cardiovascolari su base ischemica.
Secondo i dati della World Health Organization (WHO), in Europa il 54% della popolazione non rientra nei livelli target di colesterolo LDL raccomandati dalle nuove linee guida internazionali ESC/EAS 2019. In Italia, oltre 1 milione di pazienti a rischio cardiovascolare elevato, pari a più dell’80% dei pazienti affetti da ipercolesterolemia, non riesce a raggiungere i livelli target di colesterolo LDL raccomandati (<55mg/dL nei pazienti a rischio molto alto e <70mg/dL per i pazienti a rischio alto), nonostante l’assunzione di terapie ipolipemizzanti, con conseguente aumento del rischio di eventi cardiovascolari quali infarto o ictus, responsabili dell’85% dei decessi causati da malattia ateromasica.
Per raggiungere tali target, le linee guida ESC/EAS 2019 raccomandano di intensificare la terapia ipolipemizzante attraverso un maggiore impiego delle combinazioni. Secondo quanto indicato dalle linee guida ESC/EAS 2019, il beneficio clinico atteso del trattamento ipolipemizzante può essere stimato in ogni singolo paziente e dipende, oltre che dai livelli basali di C-LDL e dal rischio basale stimato di ASCVD, anche dall’intensità della terapia. Si passa da una riduzione media stimata dei livelli di C-LDL del 30% con una terapia con statine a intensità moderata a una riduzione del 50% con una terapia con statine ad elevata intensità, fino al 65% con l’aggiunta di ezetimibe.
A questo riguardo, lo studio SANTORINI (Treatment of high and very high riSk dyslipidemic pAtients for the prevention of cardiOvasculaR events in Europe-a multinational observational study), condotto in 14 centri in tutta Europa, tra il 2020 e il 2021 (quindi dopo la pubblicazione della versione 2019 delle linee guida europee), per documentare l’impiego delle terapie ipolipemizzanti nei pazienti a rischio CV elevato o molto elevato, ha rilevato l’impiego della monoterapia con statine nel 54,2% degli oltre 9000 pazienti inclusi nell’analisi, mentre l’uso della terapia di combinazione è stato registrato solo nel 24% dei casi, sebbene l’80% dei pazienti non avesse raggiunto gli obiettivi terapeutici raccomandati dalle linee guida ESC/EAS del 2019.
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Terapie Ipolipemizzanti: Statine, Ezetimibe e Inibitori PCSK9
Statine
Le statine inibiscono l’enzima limitante nella biosintesi del colesterolo, l’HMG-CoA reduttasi, determinando una riduzione del colesterolo intracellulare che a sua volta stimola l’upregulation dei recettori per le LDL sulla superficie degli epatociti, aumentandone la capacità di clearance delle LDL. Le statine hanno dimostrato inoltre delle proprietà antinfiammatorie, che contribuiscono a ripristinare la funzione endoteliale e a stabilizzare la placca ateromasica.
Secondo i risultati della più ampia metanalisi disponibile sulla prevenzione secondaria degli eventi CV con le statine, una riduzione di 1 mmol/L dei livelli di C-LDL ottenuta con la terapia statinica si associa a una riduzione del 12% della mortalità per tutte le cause, del 23% della mortalità per infarto miocardico o per patologie coronariche, del 24% della rivascolarizzazione coronarica e del 17% dell’ictus non fatale.
La terapia a base di statine si è dimostrata in grado di ridurre gli eventi di ASCVD anche nell’ambito della prevenzione primaria, così come nei pazienti con ipertensione, diabete o aumento dell’infiammazione sistemica. Le statine rappresentano una delle classi di farmaci più estesamente studiate e presentano un rapporto rischio/beneficio eccellente: nonostante il focus posto su alcuni eventi avversi, quali mialgia e rabdomiolisi, numerosi studi clinici randomizzati hanno rilevato una frequenza simile di questi sintomi nei pazienti trattati con statine o con placebo.
È comunque raccomandato dalle linee guida di valutare l’eventuale predisposizione del paziente allo sviluppo di tali eventi avversi (età avanzata, traumi, attività fisica intensa), prima di iniziare la terapia con statine.
Ezetimibe
Ezetimibe è un agente ipolipemizzante utilizzato principalmente per ridurre i livelli di C-LDL nei pazienti che non raggiungono i target raccomandati, nonostante la terapia con il massimo dosaggio tollerato di statine, o in quelli intolleranti a tali farmaci. Ezetimibe interferisce con l’assorbimento intestinale del colesterolo tramite l’inibizione della proteina Niemann-Pick C1-like, inibendo l’assorbimento delle micelle contenenti i lipidi assunti con la dieta.
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Ciò provoca una riduzione delle riserve di colesterolo epatiche, con un conseguente aumento dell’espressione dei recettori per le LDL a livello degli epatociti e una riduzione di C-LDL nella circolazione. È importante notare che ezetimibe agisce al meglio in aggiunta alla terapia con statine: poiché infatti l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da parte delle statine determina un aumento compensatorio intestinale di colesterolo, l’inibizione operata a questo livello da ezetimibe contribuisce a garantire la riduzione dei livelli circolanti di C-LDL.
L’efficacia clinica del trattamento con ezetimibe è stata valutata nell’ambito di numerosi studi clinici: tra questi, in particolare, il trial IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International), condotto su oltre 18.000 pazienti con un pregresso infarto miocardio (IM), ha dimostrato che l’aggiunta di ezetimibe a simvastatina determina una riduzione aggiuntiva del 24% dei livelli di C-LDL, oltre a indurre un calo assoluto del 2% degli eventi CV. Nei pazienti con diabete o con pregresso by-pass coronarico la riduzione del rischio è risultata pari rispettivamente al 14 e al 20%, mentre nei pazienti con pregresso ictus è stata osservata una diminuzione del rischio di un nuovo ictus del 40%.
Sulla base dei dati disponibili, le linee guida americane (AHA/ACC) raccomandano l’aggiunta di ezetimibe nei pazienti con CVD a rischio molto elevato e con livelli di C-LDL ≥70 mg/dL, nonostante il trattamento con la massima dose tollerata di statine, e in quelli candidabili al trattamento con un inibitore della PCSK9.
Inibitori di PCSK9
L’introduzione degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 ha migliorato in misura sostanziale la capacità terapeutica di ridurre i livelli di C-LDL e di raggiungere i valori target raccomandati. Questi farmaci agiscono inibendo la PCSK9, una molecola normalmente deputata al trasporto dei recettori per le LDL ai lisosomi, dove vengono degradati.
Studi randomizzati hanno dimostrato la capacità degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 di ridurre il rischio di eventi associati alla ASCVD. In particolare, lo studio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), condotto su oltre 27.000 pazienti con ASCVD nota già in terapia con statine, randomizzati al trattamento con evolocumab o con placebo, ha rilevato una riduzione mediana dei livelli di C-LDL del 59% rispetto al basale, associata a una riduzione del 20% (statisticamente significativa) del rischio di morte CV, ictus e IM.
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Risultati simili sono stati ottenuti dallo studio ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment with Alirocumab Trial), condotto su oltre 18.000 pazienti con una pregressa sindrome coronarica acuta (entro 12 mesi), già in terapia con statine ad alta intensità, randomizzati al trattamento con alirocumab o con placebo. Lo studio ha rilevato una riduzione sostanziale dei livelli di C-LDL, pari al 62,7%, 61% e 54,7% rispettivamente a 4, 12 e 48 mesi, così come una riduzione dell’endpoint primario di morte CV, IM non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile con alirocumab rispetto al placebo (9,5% vs 11,1%).
Sulla base di queste evidenze, gli anticorpi anti-PCSK9 rappresentano una valida opzione terapeutica per i pazienti intolleranti alle statine. Nell’ambito dello studio GAUSS (Goal Achievement after Utilizing an anti-PCSK9 antibody in Statin Intolerant Subjects), evolocumab ha indotto una riduzione marcata (dal 41% al 63%) dei livelli di C-LDL in pazienti intolleranti alle statine, senza alcun aumento degli eventi avversi.
L’inibizione della PCSK9 si può ottenere, oltre che tramite gli anticorpi monoclonali, tramite l’impiego di inclisiran, un RNA sintetico interferente (siRNA) che induce l’idrolisi dell’mRNA per la PCSK9, inibendone l’espressione. Studi di fase I hanno dimostrato la capacità del farmaco di indurre una riduzione del 70% dei livelli circolanti di PCSK9 e del 40% dei livelli di C-LDL rispetto al placebo. Rispetto agli anticorpi monoclonali, che devono essere somministrati ogni 2-4 settimane, inclisiran si è dimostrato efficace con due somministrazioni annuali.
Acido Bempedoico: Un Nuovo Agente Ipolipemizzante
L’acido bempedoico è un nuovo agente ipolipemizzante che inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell’ATP citrato-liasi (ACLY), enzima che agisce a monte rispetto all’HMG-CoA reduttasi. L’acido bempedoico è un profarmaco che viene convertito nella sua forma attiva solo a livello del fegato, evitando in tal modo gli effetti collaterali di tipo muscolare spesso associati alla terapia con statine.
Meccanismo d'azione
L’acido bempedoico inibisce l’azione dell’enzima ACLY, che svolge un ruolo chiave nella sintesi dei lipidi, convertendo il citrato in acetil-CoA. Si tratta di un profarmaco, che dopo la somministrazione per via orale viene convertito nella sua forma attiva a livello epatico, dove l’inibizione dell’ACLY determina una riduzione della sintesi del colesterolo e la conseguente upregulation dei recettori per le LDL.
Ciò comporta un aumento dell’uptake delle LDL e una conseguente riduzione dei livelli circolanti di C-LDL. L’acido bempedoico è dotato di un’elevata biodisponibilità, grazie alle dimensioni limitate e al suo rapido assorbimento intestinale. Una caratteristica peculiare dell’acido bempedoico è la sua capacità di esercitare la sua azione inibitoria sulla sintesi del colesterolo solo a livello delle cellule che possono convertirlo nella sua forma attiva: l’enzima responsabile di questa conversione è l’acil-CoA sintetasi-1 a catena molto lunga (ACSVL1), che viene espresso quasi esclusivamente nel fegato, con una presenza minima a livello del rene e della muscolatura scheletrica.
L’assenza dell’enzima ACSVL1 a livello della muscolatura scheletrica rappresenta probabilmente il motivo dell’inferiore effetto miotossico osservato con l’acido bempedoico rispetto alle statine, che si associano a effetti collaterali di tipo muscolare in una percentuale di pazienti trattati che può raggiungere quasi il 30%.
Efficacia clinica
Vari studi di fase II hanno valutato l’efficacia ipolipemizzante dell’acido bempedoico (a dosaggi compresi tra 40 e 240 mg/die) in monoterapia o come add-on alle statine o a ezetimibe o in associazione con entrambi. Lo sviluppo clinico dell’acido bempedoico ha compreso quattro studi di fase III: nei primi due studi, CLEAR Harmony (NCT02666664) e CLEAR Wisdom (NCT02991118), sono stati reclutati pazienti con ASCVD o con ipercolesterolemia familiare ereditaria (HeFH) ad elevato rischio CV in terapia con la massima dose tollerata di statine, mentre nei successivi due studi, CLEAR Serenity (NCT02988115) e CLEAR Tranquility (NCT03001076), sono stati arruolati pazienti intolleranti alle statine.
In tutti gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere acido bempedoico o placebo. Nell’ambito degli studi CLEAR Harmony e CLEAR Wisdom, rispettivamente il 28,6% e il 30,3% dei pazienti presentava diabete, l’80% dei pazienti in entrambi i trial era iperteso e circa il 90% era in terapia con statine a moderata e ad alta intensità.
Nonostante le diverse popolazioni reclutate nei quattro studi di fase III, il trattamento per 12 settimane con acido bempedoico è risultato associato a delle riduzioni significative dei livelli di C-LDL rispetto al placebo (p<0,001 in tutti i trial). Nei due studi in cui l’acido bempedoico è stato aggiunto alla massima dose tollerata di farmaci ipolipemizzanti la riduzione corretta per il placebo dei livelli di C-LDL alla settimana 12 rispetto al basale, corretta per placebo, è risultata compresa tra 17,4% e 18,1%. Nei due studi condotti su pazienti intolleranti alle statine la riduzione, corretta per il placebo, dei livelli di C-LDL alla settimana 12 rispetto al basale è risultata compresa tra 21,4% e 28,5%.
Questi miglioramenti nei livelli di C-LDL si sono mantenuti per tutto il follow-up, fino a 53 settimane, e si sono associati a un andamento simile di altri parametri lipidici, quali HDL-C, colesterolo totale, apolipoproteina B. Inoltre, in tutti e quattro gli studi di fase III l’aggiunta dell’acido bempedoico è risultata associata a una riduzione significativa dei livelli di hsCRP, un fattore prognostico riconosciuto per i futuri eventi CV, suggerendo la possibilità che l’acido bempedoico possa esercitare anche degli effetti antinfiammatori.
Poiché ezetimibe è utilizzato con terapia di add-on alle statine o come alternativa per i pazienti intolleranti a questi farmaci, un ulteriore trial di fase III ha valutato l’efficacia e la sicurezza di una combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe in pazienti ad elevato rischio CV a causa della presenza di ASCVD, fattori di rischio CV multipli o HeFH, randomizzati al trattamento con la combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe, acido bempedoico in monoterapia, ezetimibe in monoterapia o placebo.
Il 45,6% dei pazienti arruolati presentava diabete mellito, l’85,4% ipertensione. La combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe ha determinato una riduzione dei livelli di C-LDL, corretto per placebo, del 38% alla settimana 12, rispetto a una riduzione del 25% con ezetimibe in monoterapia e del 19% con acido bempedoico in monoterapia. La monoterapia con ezetimibe ha esercitato un effetto limitato sui livelli di hsCRP (-8,2%), rispetto alla marcata riduzione osservata con l’acido bempedoico in monoterapia (-31,9%).
Sicurezza e tollerabilità
Per quanto riguarda la sicurezza, i più frequenti eventi avversi emergenti durante il trattamento, riportati nell’ambito dei quattro studi di fase III con l’acido bempedoico, sono stati nasofaringite, infezioni del tratto urinario e artralgia, tutti registrati con una frequenza inferiore nei pazienti trattati con acido bempedoico rispetto a quelli riceventi placebo. In particolare, per quanto riguarda l’utilizzo in add-on alle statine, nell’ambito degli studi di fase III l’acido bempedoico non è risultato associato ad alcun aumento significativo dell’incidenza di eventi avversi di tipo muscolare tipicamente associati all’impiego di statine, quali la mialgia e la debolezza muscolare.
Approvazione e Disponibilità in Italia
L’AIFA ha approvato la rimborsabilità del nuovo trattamento first-in-class di acido bempedoico, disponibile in formulazione singola o in un’associazione a dose fissa di acido bempedoico ed ezetimibe, per ridurre ulteriormente i livelli di colesterolo LDL. In Italia l'acido bempedoico e la sua associazione a dose fissa con ezetimibe sono prescrivibili in regime di rimborsabilità tramite una scheda di prescrizione.
L’acido bempedoico (180 mg) è stato approvato da AIFA per pazienti adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta: in associazione a una statina o con una statina in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (Low density liprotein-cholesterol, LDL-C) con la dose massima tollerata di una statine; oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o nei quali ne è controindicato l’uso.
L’associazione acido bempedoico (180mg) /ezetimibe (10mg) associa due metodi complementari per ridurre il colesterolo in una singola compressa da assumere una volta al giorno. E’ stata approvata per pazienti adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta: in associazione a una statina in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi di colesterolo-lipoproteina a bassa densita' (Low density liprotein-cholesterol, LDL-C) con la dose massima tollerata di una statina oltre a ezetimibe; in monoterapia in pazienti intolleranti alle statine o nei quali ne è controindicato l’uso, e che non sono in grado di raggiungere gli obiettivi terapeutici di colesterolo LDL con il solo ezetimibe; nei pazienti già in trattamento con l’associazione di acido bempedoico e ezetimibe sotto forma di compresse distinte, con o senza statina.
Vantaggi dell'Acido Bempedoico Rispetto alle Statine
L'acido bempedoico e le statine condividono l'obiettivo finale di ridurre il colesterolo LDL, ma agiscono in punti diversi della via biosintetica del colesterolo e con profili farmacologici distinti. Grazie al suo specifico meccanismo d’azione, l’acido bempedoico non è attivo nel muscolo scheletrico, pertanto non si prevede che possa provocare effetti indesiderati muscolo-correlati come ad esempio le mialgie.
L’acido bempedoico fornisce ai pazienti una riduzione aggiuntiva dal 17 al 28% del C-LDL in aggiunta alle statine alla massima dose tollerata, con o senza altre terapie orali ipolipemizzanti. Negli studi clinici è stata osservata una riduzione di circa il 18% del C-LDL con le statine ad alta intensità e una riduzione del C-LDL fino al 28% nei pazienti che non assumevano statine. Invece l’associazione fissa acido bempedoico/ezetimibe, ha dimostrato una riduzione di circa 38% del C-LDL rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia ipolipemizzante di background.
Trial CLEAR Outcomes: Efficacia e Sicurezza dell'Acido Bempedoico
Sono stati recentemente presentati all’American College of Cardiology (ACC) 2023 e pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati del trial CLEAR Outcomes, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’acido bempedoico in pazienti ad alto rischio cardiovascolare (CV) o con malattia CV conclamata e intolleranti alle statine. I dati dimostrano che l’utilizzo dell’acido bempedoico è in grado di ridurre i livelli di colesterolo LDL (C-LDL) e che tale riduzione si traduce in una significativa riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE).
CLEAR Outcomes ha incluso 13.970 pazienti con documentata intolleranza alle statine, sia in prevenzione primaria che in prevenzione secondaria. L’età media era di 65,5 anni e il 48,2 % dei pazienti arruolati erano donne. L’intolleranza alle statine era definita come l’impossibilità di assumere tali farmaci a causa di effetti avversi o sintomi muscolari; tali sintomi dovevano presentarsi in concomitanza dell’inizio della terapia con statine e risolversi con la loro interruzione.
A un follow-up mediano di 40,6 mesi, la terapia con acido bempedoico riduceva in modo significativo il rischio relativo dell’endpoint primario di morte CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, o rivascolarizzazione coronarica (-13%) rispetto al placebo (hazard ratio [HR]: 0,87; 95% CI: 0,79-0,96). Tale beneficio è da attribuire principalmente a una riduzione del rischio di infarto miocardico fatale o non fatale (HR: 0,77; 95% CI: 0,66-0,91) e di rivascolarizzazioni coronariche (HR: 0,81; 95% CI: 0,72-0,92). Anche il rischio relativo del principale endpoint secondario (un composito di morte CV, infarto miocardico e ictus) risultava significativamente ridotto con acido bempedoico rispetto al placebo (HR: 0,85; 95% CI: 0,76-0,96).
Nel trial CLEAR Outcomes, l’acido bempedoico non si dimostrava in grado di ridurre in modo significativo il rischio di morte. L’acido bempedoico risultava ben tollerato dai pazienti, senza differenze significative in termini di eventi avversi rispetto al placebo. Non si è osservata una maggiore incidenza di diabete mellito o di mialgie nel gruppo di trattamento (eventi avversi entrambi riportati con le statine). L’utilizzo di acido bempedoico si associava a una maggiore incidenza di gotta e colelitiasi e a un incremento dei livelli di creatinina, acido urico e transaminasi, aspetti che devono essere presi in considerazione per il monitoraggio clinico e laboratoristico dei pazienti che assumono il farmaco.
Tabella Riassuntiva degli Studi di Fase III con Acido Bempedoico
| Studio | Pazienti | Terapia | Riduzione C-LDL rispetto al placebo |
|---|---|---|---|
| CLEAR Harmony | ASCVD o HeFH ad alto rischio CV in terapia con statine | Acido bempedoico + statine | 17,4% |
| CLEAR Wisdom | ASCVD o HeFH ad alto rischio CV in terapia con statine | Acido bempedoico + statine | 18,1% |
| CLEAR Serenity | Intolleranti alle statine | Acido bempedoico | 21,4% |
| CLEAR Tranquility | Intolleranti alle statine | Acido bempedoico | 28,5% |
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