La gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS - monoclonal gammopathy unknown significance) è una condizione benigna caratterizzata dal riscontro casuale di una proteina anomala (paraproteina, proteina monoclonale o proteina M) nel sangue o nelle urine.
Cos'è la Gammopatia Monoclonale?
Le gammopatie monoclonali sono condizioni ematologiche caratterizzate dalla presenza, nel sangue dei pazienti, di un anticorpo monoclonale (chiamato anche componente monoclonale), prodotto da particolari cellule del sistema immunitario dette plasmacellule. L'alterazione delle plasmacellule è alla base di tutte le gammopatie monoclonali.
La gammopatia monoclonale, o gammopatia monoclonale di incerto significato, è una particolare condizione di salute, caratterizzata dall'accumulo nel midollo osseo e nel sangue di una proteina anomala chiamata in vari modi: paraproteina, proteina monoclonale o M proteina.
La Gammapatia monoclonale, a meno che sia coinvolta in qualche specifica malattia autoimmune, è di per sé innocua e non determina nessun tipo di anomalia o di sintomo diretto.
Sistema Immunitario e Plasmacellule
Il sistema immunitario è la barriera difensiva di un organismo contro le minacce provenienti dall'ambiente esterno, come per esempio virus, batteri o parassiti, ma anche dall'interno, come per esempio le cellule impazzite tumorali o quelle malfunzionanti. Nel suo insieme, il sistema immunitario rappresenta una complessa rete integrata che raccoglie in sé organi, cellule e mediatori chimici.
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Le plasmacellule sono linfociti B che, dopo il contatto con una determinata classe di antigeni, si sono evoluti e specializzati nel contrastare proprio questa classe di antigeni. I libri di immunologia le chiamano anche linfociti B attivati. L'azione difensiva delle plasmacellule si basa sulla produzione di glicoproteine particolari, note come immunoglobuline o anticorpi. Le immunoglobuline possiedono una conformazione che ricorda molto la lettera greca gamma (γ): per questo sono dette anche gamma globuline.
La gammopatia monoclonale è provocata dall’alterazione di alcune cellule del midollo osseo, le plasmacellule, che le porta ad una produzione eccessiva della proteina monoclonale (appartenente alla famiglia degli anticorpi).
MGUS e Mieloma Multiplo
Le gammopatie monoclonali comprendono malattie molto diverse tra loro: le gammopatie monoclonali di incerto significato sono condizioni molto comuni, che non causano alcun sintomo e richiedono semplicemente un monitoraggio clinico; il mieloma multiplo invece è un tumore che richiede quasi sempre una terapia.
Tra queste il Mieloma Smoldering è una condizione pre-clinica che precede l’insorgenza del mieloma multiplo (MM), che è un tumore maligno ematologico curabile ma non guaribile. Andando a valutare sia i criteri CRAB (calcemia-funzionalità renale-anemie e malattia ossea) che, naturalmente, i parametri di malattia come la componente monoclonale, le catene leggere libere e la proteinuria delle 24 ore.
Una piccola percentuale delle persone affette da gammopatie monoclonali di incerto significato svilupperanno, durante la propria vita, un mieloma multiplo: da questo deriva l'importanza dei controlli periodici.
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Il mieloma multiplo rappresenta circa l'1,2% di tutti i tipi di cancro, e si stima che colpisca ogni anno in Italia circa 4.500 persone. È più frequente negli anziani (il 38% dei pazienti ha più di 70 anni), mentre solo il 2% dei pazienti ha meno di 40 anni al momento della diagnosi. L'incidenza di questo tumore è stabile, mentre la mortalità è in calo.
Assolutamente no. Soltanto l’1% delle MGUS ogni anno vanno incontro a progressione mielomatosa, il che significa che il 99% conducono la propria vita senza alcuna necessità di intervento terapeutico.
Cause e Fattori di Rischio
Si pensa che la trasformazione delle plasmacellule sia dovuta a mutazioni che colpiscono il loro DNA. Le mutazioni al DNA possono essere causate da errori casuali che avvengono durante il normale sviluppo delle plasmacellule; tuttavia, anche fattori genetici o ambientali possono contribuire alla loro formazione. Attualmente, non si conoscono fattori di rischio chiaramente associati allo sviluppo delle gammopatie monoclonali.
Si pensa che una prolungata esposizione ad alcune sostanze chimiche (componenti petrolchimici, insetticidi o erbicidi), le radiazioni ionizzanti e forse anche alcuni virus possano aumentare il rischio di sviluppare una gammopatia monoclonale. Anche la predisposizione genetica in alcuni casi può influenzare la probabilità di ammalarsi. Tuttavia, le gammopatie monoclonali non sono malattie ereditarie.
Fattori di rischio:
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- Gli anziani, in particolare quelli di età superiore agli 85 anni.
- Le persone di colore.
- Gli individui con una storia familiare di questa malattia.
Classificazione
La componente monoclonale, come tutti gli anticorpi, è formata da due proteine di grandi dimensioni (chiamate catene pesanti) e due proteine di dimensioni più ridotte (catene leggere). Queste proteine presentano una certa variabilità strutturale, che viene utilizzata per la classificazione delle componenti monoclonali:
- le catene pesanti possono essere di isotipo G o A, molto più raramente D o M;
- le catene leggere possono essere di isotipo kappa (k) o lambda (λ).
Per distinguere le diverse gammopatie monoclonali si usano tre parametri:
- la quantità di componente monoclonale nel sangue;
- la percentuale di plasmacellule nel midollo osseo;
- l'eventuale presenza di sintomi legati alla gammopatia.
È possibile in questo modo identificare tre condizioni cliniche:
- Gammopatie monoclonali di significato indeterminato (chiamate anche MGUS): la componente monoclonale è < 3 g/dl, la percentuale di plasmacellule nel midollo osseo è < 10% e non ci sono sintomi clinici di rilievo.
- Mieloma multiplo: la percentuale di plasmacellule nel midollo osseo è > 10%, e può essere associata a una componente monoclonale nel sangue > 3 g/dl. In circa il 10-15% dei pazienti affetti da mieloma multiplo le plasmacellule tumorali producono solo catene leggere (mieloma micromolecolare). Più raramente (nell'12% dei pazienti) le cellule del mieloma non producono anticorpi o ne producono quantità minime (mieloma non secernente). La presenza di sintomi legati alla malattia permette di distinguere i casi di mieloma multiplo sintomatico dai casi di mieloma multiplo asintomatico.
- Plasmocitoma solitario: È un tumore raro, caratterizzato dall'accumulo di plasmacellule tumorali in una ristretta zona del corpo. Le plasmacellule nel midollo osseo sono inferiori al 10%, la componente monoclonale è spesso di piccola entità o assente, e non sono presenti i sintomi tipici del mieloma multiplo.
Sintomi
Le gammopatie monoclonali di incerto significato sono sempre asintomatiche. In caso di comparsa di sintomi di rilievo, è necessario verificare la possibilità di una progressione a mieloma multiplo.
Molti pazienti con gammopatia monoclonale non avvertono alcun sintomo o segno particolare, tanto che spesso la suddetta condizione viene diagnosticata per caso, in occasione di esami del sangue prescritti per altri motivi.
Quando è sintomatica, la gammopatia monoclonale si distingue per la presenza di problemi neurologici, come intorpidimento e formicolio alle mani e/o ai piedi. La causa di tali disturbi neurologici è un danneggiamento dei nervi periferici, che con molta probabilità è provocato dalla paraproteina presente nel sangue.
Sintomi del Mieloma Multiplo
- Dolori ossei (in particolare a livello di colonna vertebrale, bacino, coste, ossa lunghe e cranio)
- Ipercalcemia. È causa di sete eccessiva, nausea, costipazione, perdita di appetito e confusione mentale
- Insufficienza renale
- Anemia. Il mieloma multiplo è un tumore maligno specifico del sistema immunitario, caratterizzato da livelli così elevati di paraproteina, che insorgono problemi a livello renale e non solo.
Diagnosi ed Esami
Visto che nella maggior parte dei casi non danno sintomi, le gammopatie monoclonali vengono spesso diagnosticate occasionalmente, per esami del sangue o delle urine effettuati per altre ragioni.
L’indicazione della MGUS compare come una piccola dicitura sotto all’esame della “Elettroforesi sieroproteica”, uno dei possibili studi sulle proteine che si possono fare con gli usuali esami del sangue. «All’spezione del tracciato si rileva nell’area delle gammaglobuline una componente monoclonale».
In primo luogo resto spesso perplesso quando molti laboratori non considerano nemmeno il dosaggio delle proteine totali e non ne descrivono le percentuali di composizione, cavandosela con una dicitura del tipo «all’ispezione non si rileva nulla di anomalo». Per contro, nella mia esperienza diretta capita davvero spesso che la evidenza di una componente monoclonale sia letta solo per caso tra gli esami di un paio di anni prima, quando si affronta un problema medico generale diverso, riflettendo sulle sue cause, e sia stata sottostimata anche per lungo tempo.
L'esame di laboratorio più importante per la diagnosi delle gammopatie è l'elettroforesi delle proteine del sangue, che permette di quantificare i diversi tipi di proteine circolanti nel sangue. Le proteine vengono separate in base alle dimensioni e alla carica elettrica, e si distribuiscono in 5 diverse zone o bande. Gli anticorpi (e quindi anche le componenti monoclonali) si posizionano quasi sempre nella cosiddetta banda gamma. Nelle gammopatie, la banda gamma è anomala a causa dell'eccesso di anticorpi nel sangue. Nelle gammopatie monoclonali di incerto significato la componente monoclonale rappresenta solo una piccola parte di tutte le proteine del sangue. In caso di mieloma multiplo, invece, può costituirne una porzione molto consistente.
Visto che le catene leggere, che fanno parte della componente monoclonale, possono passare nelle urine, è necessario misurare la proteinuria totale delle 24 ore, cioè la quantità totale di proteine presenti nelle urine prodotte durante 24 ore. L’immunofissazione permette di stabilire a quale isotipo appartiene la componente monoclonale presente nel sangue e nelle urine.
Dopo che la componente monoclonale è stata tipizzata e quantificata, bisogna identificare gli eventuali danni causati dalla malattia a organi e tessuti. A questo scopo si utilizzano:
- l'emocromo, cioè la conta delle cellule del sangue, che serve a valutare la funzionalità del midollo osseo;
- gli esami chimici del sangue, che misurano la funzionalità renale e la quantità di calcio nel sangue.
Se gli esami escludono la presenza di danni dovuti alla malattia, e la quantità di componente monoclonale nel sangue ed eventualmente nelle urine è bassa, si diagnostica una gammopatia monoclonale di incerto significato. In questo caso non sono necessari altri esami di approfondimento.
Al contrario, se i risultati degli esami o i sintomi del paziente fanno sospettare una diagnosi di mieloma multiplo, è necessario effettuare altri esami, più complessi:
- prelievo di campioni di midollo osseo tramite mieloaspirato o biopsia osteomidollare, che permette di misurare la quantità di plasmacellule tumorali presenti nel midollo;
- esami radiologici, come la radiografia o la TAC dello scheletro, che permettono di valutare la presenza e l'entità delle lesioni ossee associate alla malattia. Possono seguire esami ancora più approfonditi, come la risonanza magnetica (RMN) e la PET, che permettono di studiare più in dettaglio le singole lesioni.
Esami Utilizzati
- Elettroforesi delle proteine sieriche
- Immunoelettroforesi
- Emocromo
- Misurazione della creatinina
- Misurazione del calcio sierico
- TAC (tomografia assiale computerizzata)
Trattamento
Le gammopatie monoclonali di incerto significato non richiedono alcun tipo di intervento terapeutico, ma solo controlli periodici per escludere una progressione a mieloma multiplo.
Fino a quando la gammopatia monoclonale è asintomatica (maggior parte dei casi), non è previsto alcun trattamento terapeutico particolare. Se malauguratamente la gammopatia monoclonale dovesse evolvere in mieloma multiplo, è opportuno cominciare subito, senza attese inutili, una terapia appropriata al tumore maligno.
Per i pazienti affetti da mieloma multiplo, in genere si sceglie di iniziare il trattamento se si riscontra almeno uno dei quattro sintomi cardine della malattia:
- elevata quantità di calcio nel sangue (>11,5 mg/l);
- insufficienza renale (creatinina >2 mg/dl);
- anemia (emoglobina < 10 g/dl o 2 g/dl sotto il limite di normalità);
- danno osseo.
Anche un aumento della frequenza delle infezioni batteriche, e i sintomi dovuti all'elevata viscosità del sangue (mal di testa, confusione, emorragie) o alla deposizione di anticorpi nei tessuti, possono indicare la necessità di iniziare la terapia.
Nei pazienti affetti da mieloma multiplo, ma asintomatici, si effettuano solo controlli frequenti, e si rimanda l'inizio del trattamento al momento della comparsa dei sintomi. Gli studi clinici internazionali infatti hanno dimostrato che un trattamento precoce non migliora il decorso della malattia.
Terapia del Mieloma Multiplo
Negli ultimi anni, la disponibilità di nuovi farmaci ha reso le terapie più efficaci e ha portato a un miglioramento dellaspettativa di vita dei pazienti affetti da mieloma multiplo. Tuttavia, le terapie attualmente utilizzate non permettono ancora, nella maggior parte dei casi, di ottenere una guarigione. Lobiettivo della trattamento è quindi quello di ottenere un buon controllo della malattia e migliorare la qualità della vita del paziente.
Il percorso terapeutico non è uguale per tutti i pazienti, e viene stabilito sulla base di molti elementi, tra cui letà del paziente, la presenza di eventuali altre malattie, le caratteristiche della malattia. La variabile di maggiore importanza per la scelta della terapia è letà del paziente al momento della diagnosi. I pazienti sotto i 65-70 anni, se non affetti da altre malattie importanti, possono iniziare un trattamento intensivo, che include un autotrapianto di cellule staminali (trapianto autologo). I pazienti oltre i 70 anni ricevono trattamenti ugualmente efficaci ma meno intensivi.
Pazienti sotto i 70 anni
Il programma terapeutico inizia con la terapia di Induzione, che ha l'obiettivo è di ridurre il più possibile la quantità di cellule tumorali e di alleviare i sintomi. La terapia di induzione utilizza una combinazione di farmaci, che include solitamente il farmaco "mirato" bortezomib e può comprendere o meno farmaci chemioterapici.
Al termine della terapia di induzione, se non si sono controindicazioni, si può avviare la procedura per l'autotrapianto di cellule staminali (trapianto autologo). La prima fase della procedura consiste nella mobilizzazione delle cellule staminali: grazie alla somministrazione di appositi farmaci, le cellule staminali del paziente si spostano dal midollo osseo (dove si trovano normalmente) nel sangue. Le cellule staminali vengono poi prelevate dal sangue e conservate a bassissime temperature (criopreservate).
La fase successiva consiste nella somministrazione di una chemioterapia ad alte dosi, seguita dalla reinfusione delle cellule staminali criopreservate. La chemioterapia ad alte dosi (melphalan) causa una importante citopenia (riduzione delle cellule del sangue), che espone il paziente ad un elevato rischio di infezioni. Per questo, durante la fase di citopenia, il paziente è ricoverato in una camera sterile.
Dopo il trapianto, il paziente conclude il programma terapeutico con una fase di consolidamento, che ha l'obiettivo di migliorare e rendere più duratura la risposta ottenuta, per garantire un controllo più prolungato della malattia.
Pazienti sopra i 70 anni
Il percorso terapeutico dei pazienti più anziani è molto meno articolato, visto che non comprende la fase di trapianto, ma permette comunque di ottenere buoni risultati. Anche in questo caso, lobiettivo è ottenere la migliore risposta possibile per garantire un controllo prolungato della malattia. I farmaci mirati di nuova generazione sono molto utilizzati anche per il trattamento dei pazienti più anziani, in combinazione con i trattamenti chemioterapici a basse dosi che venivano già impiegati in precedenza con buoni risultati.
Terapie di Supporto
La terapia di supporto del mieloma multiplo ha l'obiettivo di alleviare i sintomi della malattia.
La radioterapia può essere utilizzata a volte per trattare eventuali fratture patologiche o lesioni particolarmente dolorose.
Vivere con la Gammopatia Monoclonale
È importante:
- Informarsi su tutto ciò che concerne la condizione che li affligge.
- Adottare uno stile di vita sano.
- Attenersi con scrupolosità al calendario degli esami di controllo.
Alimentazione e MGUS
Scarsa qualità della dieta, elevato indice di massa corporea (BMI), resistenza all’insulina, disbiosi del microbioma, infiammazione e disfunzione immunitaria. Sono alcuni dei principali fattori implicati nella progressione dalla gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) e/o dal mieloma multiplo smoldering (SMM) al mieloma multiplo (MM).
Partendo dell’evidenza di studi epidemiologici che correlano diete a base vegetale a un rischio ridotto di MGUS e MM, gli autori hanno indagato il possibile impatto di un intervento dietetico su questi fattori di rischio modificabili, quindi ritardare la progressione della malattia.
Durante lo studio i partecipanti sono stati incoraggiati a mangiare in libere quantità cibi di origine vegetale come frutta, verdura, noci, semi, cereali integrali e legumi. Attuando questa semplice correzione dietetica si sono osservati significativi miglioramenti della qualità della vita, della resistenza all’insulina, della salute del microbioma intestinale e dell’infiammazione. In media, i partecipanti che hanno aderito in maniera costante a questi comportamenti hanno ridotto dell’8% il peso corporeo in 12 settimane.
Lo studio sembra supportare il ruolo cruciale della nutrizione, in particolare della dieta vegetale ad alto contenuto di fibre nel MM, fornendo nuove informazioni sull’impatto anche a livello di microbioma e del metabolismo, due fattori fondamentali per il potenziamento delle difese e l’irrobustimento del sistema immunitario. Tali informazioni potranno essere sfruttate nella pratica clinica soprattutto nel trattamento di pazienti con forme precancerose, attuando i necessari cambiamenti ai piani nutrizionali, ed educando il paziente all’importanza della dieta come strumento terapeutico per la riduzione del rischio di cancro.
Prognosi e Prevenzione
La gammopatia monoclonale è una condizione che non si può prevenire, in quanto non se ne conoscono le precise cause scatenanti. Fintanto che rimane asintomatica, la gammopatia monoclonale ha una prognosi non negativa.
Tuttavia, bisogna considerare che chi ne è portatore deve considerarsi una persona a rischio tumore e deve mantenersi, per questo, sempre monitorato.
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