Il campo del diabete e del metabolismo è un settore in cui l'industria investe notevolmente in ricerca. Sta per essere introdotta la decima classe di farmaci per il diabete, gli inibitori del riassorbimento tubulare del glucosio, noti come gliflozine.
Meccanismo d'Azione delle Gliflozine
Le gliflozine rappresentano una classe di farmaci con un meccanismo d'azione innovativo. Agiscono sul tubulo del glomerulo renale, bloccando il co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2), che riassorbe il glucosio dalla preurina, inducendo glicosuria. L'efficacia è paragonabile a quella di altri ipoglicemizzanti orali, come incretine o glitazoni, ma con il vantaggio di un meccanismo d'azione finora inedito. Si tratta del primo ipoglicemizzante orale che non utilizza il metabolismo dell'insulina, agendo solo sulla perdita di zucchero nel rene.
Questi farmaci si candidano a essere farmaci di "add-on", da aggiungere a terapie di altro genere, occupando una nicchia terapeutica unica. Un ulteriore vantaggio è la riduzione del peso corporeo, simile a quella delle incretine. Perdendo circa 70 grammi di glucosio al giorno, si bruciano circa 280 kcal/die. Questo controllo del peso ha effetti positivi sulla pressione arteriosa, ulteriormente favorita da una leggera perdita di sodio indotta dalle gliflozine.
Effetti Collaterali delle Gliflozine
Negli studi registrativi non sono emersi particolari effetti collaterali, a parte un lieve aumento delle infezioni delle vie genitali sia maschili che femminili. Queste infezioni sono generalmente banali, rispondono alla normale terapia con antimicotici e non recidivano.
È stata recentemente distribuita una nota informativa da parte della ditta produttrice in accordo con le autorità regolatorie europee e con l’AIFA che pone l’attenzione sulla aumentata incidenza di amputazioni a livello degli arti inferiori (soprattutto a carico delle dita del piede), riscontrata nel corso dello studio CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study).
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Farmaci Approvati
Le molecole approvate da EMA e FDA includono dapagliflozin e canagliflozin, mentre empagliflozin ha ricevuto l'approvazione solo da EMA.
Empagliflozin e Dapagliflozin: Caratteristiche e Utilizzo
I medicinali a base di empagliflozin possono essere dispensati solo dietro presentazione di ricetta medica ripetibile limitativa (RRL - farmaci vendibili al pubblico solo su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti). L'empagliflozin è un inibitore selettivo del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) localizzato a livello renale. SGLT-2 è il principale responsabile del riassorbimento del glucosio filtrato dal lume tubulare. L'empagliflozin, inibendo questo trasportatore, riduce il riassorbimento renale del glucosio favorendone quindi l'escrezione.
La dose raccomandata è di 10 mg di empagliflozin una volta al dì. Se ci si accorge della dimenticanza quando mancano 12 ore o più alla dose successiva, l'empagliflozin deve essere assunto appena possibile. Se, invece, ci si accorge di aver dimenticato di assumere il principio attivo quando mancano meno di 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere saltata.
Il dapagliflozin appartiene alla classe degli inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2. I medicinali contenenti dapagliflozin possono essere dispensati solo in seguito a presentazione di apposita ricetta medica ripetibile limitativa (RRL - farmaci vendibili al pubblico solo su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti). Il dapagliflozin è indicato per trattare il diabete mellito di tipo 2 nei pazienti in cui la dieta, l'esercizio fisico e l'eventuale riduzione di peso corporeo non sono in grado di tenere sotto controllo la malattia, così come nei pazienti in cui l'uso di altri farmaci antidiabetici non permette un adeguato controllo della glicemia.
Il dosaggio di dapagliflozin abitualmente impiegato è di 10 mg al giorno. Se ci si accorge della dimenticanza quando mancano 12 ore o più alla dose successiva, il dapagliflozin deve essere assunto appena possibile. Se, invece, ci si accorge di aver dimenticato di assumere il principio attivo quando mancano meno di 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere saltata.
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Precauzioni
Non vi sono dati sufficienti in merito alla sicurezza d'uso dell'empagliflozin nelle donne in gravidanza e nelle madri che allattano al seno. L'uso del dapagliflozin non è raccomandato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, in quanto capace di esercitare tossicità sul feto. Non è noto se il dapagliflozin o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano, ma studi condotti su animali hanno mostrato che quest'evenienza può verificarsi.
Il trattamento dietetico e l'attività fisica NON devono essere interrotti nemmeno quando si stanno assumendo farmaci antidiabetici.
Effetti indesiderati
Come qualsiasi altro principio attivo, anche il dapagliflozin può causare svariati effetti indesiderati, benché non tutti i pazienti li manifestino o li manifestino nello stesso modo. Ipoglicemia, caratterizzata da sintomi come: tremore, sudorazione, ansia, accelerazione del battito cardiaco, sensazione di fame, mal di testa, alterazione della vista, cambiamento dell'umore o confusione. Se l'ipoglicemia non viene prontamente trattata, si può andare incontro a delirio, bradicardia e perdita di coscienza. Non appena si avvertono i primi sintomi, è necessario assumere subito zucchero (bustine o zollette) o bevande zuccherate.
No, da solo il dapagliflozin non provoca ipoglicemie. L’ipoglicemia si può verificare se dapagliflozin è somministrato insieme a sulfaniluree o insulina, che sono responsabili della ipoglicemia. L’aumentata concentrazione di glucosio nelle urine per effetto del dapagliflozin può aumentare il rischio di infezione delle basse vie urinarie e genitali, in particolare nel sesso femminile. Negli studi clinici fino ad ora condotti il numero complessivo degli eventi avversi nelle persone trattate con dapagliflozin è stato basso. Pochi di essi hanno portato all’interruzione del trattamento.
È rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale, ma occorre (secondo quanto stabilito dalla Nota 100) un piano terapeutico per le persone con diabete redatto dallo specialista e/o dal medico di medicina generale.
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Personalizzazione della Terapia
La necessità di personalizzare la terapia per il diabete ha portato l’Agenzia Italiana del Farmaco a sviluppare un algoritmo elettronico come strumento di appropriatezza prescrittiva e prescrivibilità in linea con le evidenze disponibili.
Da tutte queste evidenze si è progressivamente passati da una terapia indicata e raccomandata per tutte le persone con diabete ad un approccio personalizzato, che bilanci i benefici del controllo metabolico con i potenziali rischi tenendo in considerazione gli eventi avversi dei farmaci ipoglicemizzanti (in particolare le ipoglicemie), l’età del paziente e lo stato di salute. La scelta della terapia dovrebbe pertanto tener conto delle caratteristiche cliniche generali del paziente, quali l’età, la fragilità, la durata del diabete, il rischio di ipoglicemie, la presenza di obesità oltre che di specifiche comorbidità quali l’insufficienza renale o epatica e la presenza di complicanze cardiovascolari.
Altre Opzioni Terapeutiche
Se utilizzata come monoterapia la metformina determina una riduzione dei livelli di emoglobina glicata di 1-2% oltre ad avere effetti sulla riduzione degli eventi microvascolari. Per quanto riguarda la terapia di seconda linea, in caso di insufficiente controllo metabolico, manca un generale consenso. Si ha infatti la possibilità di associare alla metformina le seguenti classi di farmaci: sulfanilurea, tiazolidinedioni, inibitori del DPP-4, agonisti del GLP-1, inibitori del SGLT-2 o insulina analogo basale.
Gli incretino-mimetici sono farmaci che agiscono modulando l’asse delle incretine mediante due diversi meccanismi: inibendo l’enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasi-4), che degrada l’ormone incretinico GLP-1 nativo (inibitori della DDP-4 o gliptine) e agendo come agonisti del recettore del GLP-1 (analoghi del recettore del GLP-1). Una valida opzione terapeutica è rappresentata dagli analoghi del GLP-1, farmaci efficaci, con un rischio ridotto di ipoglicemie e effetti anche sul peso corporeo. Gli agonisti del recettore del GLP-1, inoltre, ritardano lo svuotamento gastrico e riducono l’appetito determinando di fatto una riduzione del peso corporeo.
La terapia insulinica infine può essere iniziata a qualsiasi livello, prima che si arrivi ad uno scompenso metabolico, cioè prima che si superi dello 0,5% il target di HbA1c individuato per il paziente.