In base agli ultimi dati italiani la prevalenza di diabete farmacologicamente trattato è pari al 6,34%, ma, prendendo in considerazione anche i casi in trattamento con sola dieta, e i casi di diabete misconosciuto, si stima che la prevalenza del diabete in Italia sia dell’8%.
Bisogna inoltre tenere presente, in ottica di terapia farmacologica, che il 35% è in età lavorativa, e necessita pertanto di terapie non solo efficaci e sicure ma anche semplici e flessibili.
Le ultime linee-guida italiane promosse dalla collaborazione delle due società scientifiche SID e AMD sostengono target glicemici con livelli di HbA1c < 48 mmol/mol (6,5%). Il target raccomandato per pazienti con ridotta aspettativa di vita intesa come età avanzata e/o presenza di gravi complicanze, può anche essere superiore.
La novità introdotta risiede inoltre nel riconoscere i danni causati dalle ipoglicemie associati all’uso di specifici farmaci, raccomandando pertanto livelli glicemici meno stringenti [48-58 mmol/mol (6,5-7,5%)] in coloro che utilizzano farmaci con elevato rischio ipoglicemico come le sulfoniluree, le glinidi o l’insulina.
Alle scelte terapeutiche per la cura del diabete di tipo 2 più tradizionali si affiancano oggi farmaci innovativi che presentano interessanti caratteristiche di efficacia e sicurezza (Tabella 1). Attualmente sono disponibili otto classi di farmaci, oltre all’insulina, che possono essere anche associati sfruttando i diversi meccanismi d’azione al fine di personalizzare la terapia e ottenere un controllo glicemico soddisfacente a lungo termine.
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Gli analoghi del recettore del GLP-1, che possono ulteriormente essere distinti in farmaci a breve (exenatide e lixisenatide) e lunga durata d’azione (liraglutide, exenatide LAR, dulaglutide), sono tra i farmaci ipoglicemizzanti più efficaci.
Meccanismo d'azione degli analoghi del recettore del GLP-1
La loro azione ipoglicemizzante si esplica potenziando la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta pancreatiche, riducendo allo stesso tempo la secrezione inappropriatamente elevata di glucagone.
Inoltre, a livello cerebrale, attraverso un’attivazione specifica del recettore del GLP-1, aumentano i principali segnali chiave della sazietà e diminuiscono quelli della fame, inducendo, quindi, una riduzione del peso corporeo.
Gli analoghi del recettore del GLP-1 sono stati ampiamente studiati in 8 trial clinici. L’ultimo dei quattro studi i cui risultati sono ad oggi disponibili6-8 è lo studio SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes)9 che ha confermato la superiorità della semaglutide rispetto al placebo nella prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori in una popolazione con diabete ad elevato rischio.
Si osserva un effetto importante anche sulla riduzione dell’incidenza di ictus non fatale, mentre non sono state osservate differenze significative per quanto concerne la mortalità cardiovascolare. Tale risultato merita ulteriori indagini per verificare se l’effetto rifletta un meccanismo specifico della molecola; altri farmaci, quali la liraglutide e l’empagliflozin hanno infatti mostrato maggiore efficacia proprio nella riduzione della mortalità cardiovascolare.
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Lixisenatide: studi clinici e risultati
STUDI CLINICI - Lixisenatide - In studi clinici randomizzati condotti su pazienti affetti da diabete di tipo 2, l’uso della lixisenatide in monoterapia o in associazione alla metformina, a una sulfonilurea, al pioglitazone o all’insulina ha portato alla riduzione dell’A1C e del peso (vedi Tabella sotto riportata).
Insulina glargine/lixisenatide - L’associazione insulina glargine/lixisenatide è stata approvata sulla base dei risultati di uno studio in aperto condotto su 736 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con insulina basale e uno o due farmaci anti-iperglicemizzanti orali.
Dopo un periodo di run-in di sei settimane, i pazienti stabilizzati con una dose giornaliera di 20-50 unità di insulina glargine, con un’A1C del 7-10% e livelli di glucosio nel sangue a digiuno ≤ 140 mg/dl, sono stati randomizzati a ricevere l’associazione insulina glargine/lixisenatide o a continuare con la sola insulina glargine per 30 settimane; i farmaci anti-iperglicemizzanti orali diversi dalla metformina sono stati sospesi.
La dose giornaliera variava da 10 a 60 unità di insulina glargine e da 5 a 20 µg di lixisenatide. Alla settimana 30, è stata registrata una riduzione significativamente superiore dell’A1C con l’associazione rispetto alla sola insulina glargine (-1,1% contro -0,6%).
Uno studio in aperto della durata di 30 settimane condotto su 1170 pazienti affetti da diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con la metformina ha messo a confronto l’associazione somministrata quotidianamente di 10-60 unità di insulina glargine/5-20 µg di lixisenatide con 10-60 unità/die di sola insulina glargine e 10-20 µg/die di sola lixisenatide.
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Le riduzioni dell’A1C sono state maggiori con l’associazione rispetto ai singoli componenti (-1,6% contro -1,3% con l’insulina glargine e -0,9% con la lixisenatide).
Effetti avversi e interazioni farmacologiche
EFFETTI AVVERSI - Negli studi clinici il 39,7% dei pazienti trattati con lixisenatide ha manifestato nausea, vomito e altri effetti avversi a livello gastrointestinale, una percentuale simile al tasso registrato con altri agonisti del recettore del GLP-1; il 4,3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dei sintomi gastrointestinali.
Gli agonisti del recettore del GLP-1 rallentano lo svuotamento gastrico e non devono essere usati nei pazienti con gastroparesi grave. Nello 0,1% dei pazienti trattati con lixisenatide si è verificata anafilassi. Sono state riportate anche altre reazioni gravi da ipersensibilità, compreso l’angioedema.
L’uso degli agonisti del recettore del GLP-1 è stato associato a insufficienza renale e al peggioramento dell’insufficienza renale cronica. L’effetto avverso più comune dell’associazione insulina glargine/lixisenatide è l’ipoglicemia.
Possono verificarsi reazioni allergiche e reazione nel sito di iniezione, lipodistrofia, aumento di peso e edema periferico.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE - Poiché la lixisenatide rallenta lo svuotamento gastrico, può far diminuire la velocità e l’entità di assorbimento dei farmaci orali assunti contemporaneamente. I contraccettivi orali devono essere assunti un’ora prima o 11 ore dopo la lixisenatide.
Lixisenatide e perdita di peso: evidenze da studi recenti
Trattamento prolungato, assenza di diabete e utilizzo di semaglutide sembrano rappresentare fattori cruciali per una perdita di peso efficace nei pazienti trattati con agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA). È quanto emerge da uno studio retrospettivo pubblicato nel luglio 2025 su Diabetes, Obesity and Metabolism, che ha analizzato i pattern di variazione ponderale e i relativi predittori in pazienti sovrappeso o obesi sottoposti a trattamento con GLP-1 RA, in particolare semaglutide e liraglutide.
La ricerca, coordinata da Jingxuan Wang, MD e Chu Lin, MD del Peking University People's Hospital, ha incluso 679 pazienti che avevano avviato la terapia tra novembre 2022 e ottobre 2024. La coorte era costituita prevalentemente da donne (69%), con un’età media di 37 anni e un BMI medio pari a 33,4; il 21% era affetto da diabete di tipo 2. I pazienti erano stati trattati con diverse molecole della classe dei GLP-1 RA: liraglutide, dulaglutide, exenatide, lixisenatide, beinaglutide, PEG-loxenatide e semaglutide. Tuttavia, nei soggetti non diabetici, solo semaglutide e liraglutide erano prescritti in modalità off-label, previo consenso informato.
Questi effetti sinergici favoriscono la riduzione del peso corporeo, anche in assenza di diabete. Nel presente studio, i pazienti sono stati monitorati a 3, 6 e 12 mesi, e l’andamento ponderale è stato classificato in tre fenotipi: perdita di peso significativa, peso stabile e recupero ponderale. È emerso che una durata maggiore della terapia era associata a risultati più favorevoli nel tempo.
I risultati hanno evidenziato un’associazione positiva tra perdita di peso e durata del trattamento (OR = 1,014; IC 95%, 1,008-1,019), utilizzo di semaglutide (OR = 2,138; IC 95%, 1,162-3,935), assenza di diabete (OR = 2,176; IC 95%, 1,242-3,812) e percentuale elevata di massa grassa corporea. Quest’ultima si è rivelata un predittore favorevole sia negli uomini (OR = 3,990; IC 95%, 1,118-14,246) che nelle donne (OR = 2,266; IC 95%, 1,179-4,354). Anche la funzione beta-cellulare, misurata con l’indice HOMA-β, ha mostrato una correlazione significativa con l’efficacia della terapia (OR = 4,912; IC 95%, 1,480-16,034).
Un elemento inatteso è emerso nei soggetti con prediabete: coloro con un tasso di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) più elevato al basale mostravano una maggiore tendenza a riguadagnare peso nel tempo (p = 0,009). Secondo Ji, questo fenomeno potrebbe essere legato a uno stato di iperfiltrazione renale tipico dell’obesità, che tende a normalizzarsi con la perdita di peso. Tuttavia, ulteriori studi saranno necessari per confermare questa ipotesi. Anche i livelli di creatinina sierica e altre variabili come il tasso metabolico basale, la massa muscolare scheletrica e quella addominale e degli arti hanno mostrato un’associazione non lineare con l’andamento del peso, suggerendo un ruolo dei parametri metabolici nella modulazione della risposta clinica.
Approcci personalizzati e implicazioni cliniche
L’insieme di questi risultati conferma l’importanza di un approccio terapeutico personalizzato nella gestione dell’obesità con GLP-1 RA. La stratificazione dei pazienti in base alla durata della terapia, al tipo di farmaco utilizzato, alla presenza o meno di diabete e alla composizione corporea iniziale potrebbe permettere di migliorare gli esiti terapeutici e ridurre il rischio di insuccesso o di recupero ponderale.
Il ruolo di semaglutide come opzione preferenziale per la perdita di peso nei pazienti non diabetici appare sempre più consolidato.
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